Theranostics: 阿托伐他汀在改善脑膜淋巴引流方面的有益作用
来源：生物谷原创 2024-01-30 10:51
本研究首次确定了MLD在硬膜下物质清除中的具体特征，并揭示了SDH后mlv结构和分子改变的景观。研究者发现基底mlv明显扩张，内皮连接被破坏，导致MLD受损。
硬膜下血肿(SDH)是颅内血肿的一种常见形式，其特点是具有显著的致残率和死亡率。它主要是由脑外伤后桥静脉破裂引起的。硬膜下空间内血肿的积累对神经功能有不利影响，表现为颅内高压和脑组织移位。长时间的血肿积累可引发硬膜下腔内的炎症性血管生成，导致持续的漏血和慢性硬膜下血肿(CSDH)的发展。
因此，及时从硬膜下腔引流血肿是SDH治疗的关键。一部分临床SDH病例可以自发吸收，表明存在SDH清除途径。巨噬细胞可以吞噬颅内血肿，但其浸润也刺激未成熟漏血管的形成，促进CSDH的进展。相反，脑膜淋巴系统对颅内血肿表现出强大的引流功能，并明显参与SDH的溶解。
图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38164141/
近日，来自天津医科大学总医院的研究者们在Theranostics杂志上发表了题为“Inactivation of ERK1/2 signaling mediates dysfunction of basal meningeal lymphatic vessels in experimental subdural hematoma”的文章，该研究揭示了SDH诱导脑膜LECs中的ERK1/2去磷酸化，导致基底mlv破坏和MLD受损。此外，本研究揭示了阿托伐他汀在改善MLD方面的有益作用。
脑膜淋巴血管(mlv)是清除硬膜下血肿(SDH)所必需的。然而，SDH损害了它们的排水功能，其发病机制尚不清楚。在此，研究者旨在了解SDH后MLV功能障碍的病理机制，并测试阿托伐他汀(一种有效的SDH清除药物)是否能改善脑膜淋巴引流(MLD)。
研究者通过向大鼠硬膜下腔注射自体血液来诱导SDH模型，并使用加多戊二酸D、埃文斯蓝和cfse标记的红细胞来评估MLD。研究者利用全挂载免疫荧光和透射电镜检测mlv的形态。通过磷酸化蛋白质组学、western blot、流式细胞术和体外实验来研究功能失调mlv的分子机制。
研究者发现基底mlv有丰富的瓣膜，在引流硬膜下物质方面起重要作用。SDH后，这些基底mlv表现出内皮连接破坏和管腔扩张，导致MLD受损。随后对脑膜的蛋白质组学分析发现了许多去磷酸化的蛋白，主要富集于粘附体连接，包括脑膜淋巴内皮细胞(LECs)中ERK1/2的显著去磷酸化。
硬膜下注射ERK1/2激酶抑制剂PD98059导致基底mlv扩张和MLD受损，与SDH中观察到的mlv功能障碍相似。此外，抑制ERK1/2信号严重破坏了培养LECs之间的细胞间连接。最后，阿托伐他汀被发现可以保护基底mlv的结构并加速SDH后的MLD。然而，当阿托伐他汀与PD98059联合使用时，这些有益作用被消除。
SDH后脑膜的磷蛋白组学分析
图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38164141/
总之，本研究首次确定了MLD在硬膜下物质清除中的具体特征，并揭示了SDH后mlv结构和分子改变的景观。研究者发现基底mlv明显扩张，内皮连接被破坏，导致MLD受损。此外，这些基底mlv的病理变化与ERK1/2失活有关。
这些发现补充了SDH的病理，并提示基底mlv的病理变化与MLD损伤之间的关系。研究者还发现阿托伐他汀在稳定MLV结构和改善MLD方面具有额外的治疗作用。未来值得研究的是，阿托伐他汀对mlv的保护作用是否可以作为其他神经系统疾病的潜在干预措施。（生物谷 Bioon.com）
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