挑战对性染色体的普遍认知：不止决定性别，XY染色体还广泛调控常染色体的基因表达

Whitehead研究所的研究人员在 Cell 子刊 Cell Genomics 上发表了题为：The human Y and inactive X chromosomes similarly modulate autosomal gene expression 的研究论文。

该研究表明，人类的性染色体不仅仅是决定性别，而是对全身细胞有着广泛影响。不活跃X染色体和Y染色体的数量影响着体细胞中常染色体上数千个基因的表达，这种调控作用源于分别由X染色体和Y染色体编码的同源转录因子ZFX和ZFY。这些发现挑战了我们对这些性染色体的普遍认识。

人类体细胞（二倍体）无一例外地具有一条活跃的X染色体（active X），正常情况下还具有一条不活跃的X染色体（inactive X）或一个Y染色体，有一些还具有额外的不活跃的X染色体或Y染色体。

该研究团队之前在不同性染色体构成的人的细胞中发现，38%的X连锁基因的表达随着额外的不活跃的X染色体拷贝而改变，而几乎所有的Y连锁基因的表达随着额外的Y染色体拷贝而增加，这些不活跃的X染色体和Y染色体驱动的变化具有显著的模块化特征。通过纳入等位基因特异性分析，研究团队确定了X染色体上基因表达变化是由两方面的联合作用：1）来自不活跃的X染色体的等位基因的表达；2）不活跃的X染色体反式调控活跃的X染色体的转录。

考虑到不活跃的X染色体在转录水平调控活跃的X染色体的基因，就产生了一些新的问题：

不活跃的X染色体是否也通过类似的机制调控常染色体的基因表达？

Y染色体是否也能调控常染色体的基因表达？

基于研究团队此前在性染色体基因表达线性建模方面的成功，研究团队现在调整和扩展了该模型，以检测X或Y染色体数量的变化是如何影响人类细胞中的常染色体的基因转录。

该研究量化了不活跃的X染色体和Y染色体拷贝数变化对常染色体转录本的影响，探讨了这些影响的机制，发现了来自不活跃的X染色体和Y染色体上的一对保守转录因子有助于调控常染色体和活跃的X染色体上的基因表达。该研究还意外的发现，不活跃的X染色体和Y染色体对常染色体的影响非常相似。

具体来说，人类男性的体细胞中的46条染色体组成是：44条常染色体+1条活跃的X染色体+1条Y染色体；人类女性的体细胞的46条染色体组成是：44条常染色体+1条活跃的X染色体+1条不活跃的X染色体。该研究通过对含有1-4条X染色体（其中只有1条活跃，其余均不活跃）和0-4条Y染色体的人类体细胞的常染色体基因表达进行线性建模，研究团队发现，不活跃的X染色体和Y染色体对常染色体的基因表达有广泛影响，并且具有显著相似的效果。

通过研究性染色体结构异常、不活跃的X染色体和Y染色体响应基因的启动子，以及CRISPR转录抑制，该研究追踪了不活跃的X染色体和Y染色体的这种共享效应的部分原因——分别由X染色体和Y染色体编码的同源转录因子ZFX和ZFY。这表明不活跃的X染色体和Y染色体通过一种性共享机制调控常染色体的基因表达。

结合该团队之前对性连锁基因表达的分析，这项研究表明，在淋巴母细胞或成纤维细胞中表达的所有基因中，有21%的基因的表达受到不活跃的X染色体和Y染色体的显著调控。

传统观点认为，基因数量很少的Y染色体和不活跃的X染色体在调控人类体细胞转录组方面并不是重要的参与者。对这些“性染色体”的研究主要集中在它们区分男性和女性生殖系统的能力上。

而这项研究产生了两个令人惊讶的发现，挑战了我们对这些性染色体的普遍认识。

1、不活跃的X染色体和Y染色体能够调控体细胞中数千个常染色体的基因的表达；

2、不活跃的X染色体和Y染色体通过共享机制调控常染色体的基因表达——由X染色体和Y染色体编码的同源转录因子ZFX和ZFY调控。