Nat Immunol：三种药物组成的混合制剂有望增强CAR-T细胞疗法的疗效

嵌合抗原受体T细胞（CAR-T细胞）具有T干细胞（TSCM）样的表型特征，能促进持续性的抗肿瘤效应。近日，一篇发表在国际杂志Nature Immunology上题为“A multi-kinase inhibitor screen identifies inhibitors preserving stem-cell-like chimeric antigen receptor T cells”的研究报告中，来自北卡罗来纳大学等机构的科学家们通过进行一项临床前研究后识别出了一种由三种不同药物组成的混合制剂，其或能被用来产生更强大的免疫系统CAR-Ts（嵌合抗原受体T细胞）从而抵御癌症，这一研究发现对于改善临床使用的CAR-T细胞的生产也有着重要影响。

CAR-T细胞免疫疗法包括从患者机体中收集免疫系统T细胞，随后在实验室中对其进行遗传工程化改造，以便其被重新输注回患者体内后能识别癌细胞表面的靶点，利用某些类型CAR-T细胞疗法治疗的患者能对癌症产生明显的反应，尤其是当重新改造的细胞含有能被T记忆干细胞（TSCM）所识别的免疫细胞亚群时。

研究者Gianpietro Dotti教授表示，在实验室中产生用于重新输注的CAR-T细胞在不同病人之间或许存在极大的不同，最终产品中缺乏某些类型的细胞则会大大降低这些细胞长期存在的能力。本文研究结果表明，在重新改造过程中识别出药物的额外添加或能促进负责长期持久性的关键细胞亚群的保存。

本文中，研究人员利用实验室实验和对小鼠进行研究后，识别出了能参与TSCM样CAR-T细胞富集的多种激酶，包括ITK, ADCK3, MAP3K4和CDK13等，尤其是，ADCK3和MAP3K4能作为T细胞中的潜在新型靶点，这就表明，研究人员还需要对其功能和型号通路进一步深入研究来揭示T细胞如何分化从而发挥重要的免疫功能。

在激活的人类T细胞中对激酶抑制剂进行自动化高通量筛选

识别出激酶或能促进科学家们进行复杂的筛选过程来寻找抑制激酶的药物，这些药物能在由健康供体和慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者所产生的重新工程化改造的CAR-T细胞中保存TSCM样细胞。由于靶向作用单一信号通路通常会在癌细胞中诱发代偿性的防御机制，因此研究人员认为，利用能靶向作用多种非重叠通路的激酶抑制剂或许有望规避这种补偿，并能在CAR-T细胞产物中实现更大的TSCMs富集，并能改善机体的抗肿瘤活性。

其中最引人注目的发现之一就是单个激酶抑制剂无法增加某些TSCM样CAR-T细胞的频率，而与之形成鲜明对比的是，在健康供体和携带特定功能失调T细胞的CLL患者中，三种药物组成的激酶抑制剂混合制剂能持续增加TSCM样CAR-T细胞的频率。研究者Dotti说道，我们在CLL患者中测试了这一假设，因为这些患者机体中的T细胞确实是功能失调的细胞，我们所提出的策略并不是针对血源性的恶性肿瘤，而是一种适用于所有疾病的CAR-T细胞制造的一般观点；本文研究也有助于帮助解释药理学手段相比遗传学手段在丰富TSCM样细胞方面的优势，因为大多数的基因靶向性疗法在这一领域并未被证明是非常有效的。

在实验性药物混合制剂用于临床试验研究之前，研究人员还需要进一步深入研究揭示激酶抑制剂是如何积极地驱动TSCMs分化的，他们相信，这些激酶抑制剂混合制剂能快速整合到其它T细胞产品的制造过程中，比如用于抵抗癌症的肿瘤浸润性淋巴细胞等。综上，本文研究结果表明，战略性靶向性激酶的短暂药理学抑制或能维持CAR-T细胞的干细胞样特征并改善其抗肿瘤活性。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Song, F., Tsahouridis, O., Stucchi, S. et al. A multi-kinase inhibitor screen identifies inhibitors preserving stem-cell-like chimeric antigen receptor T cells. Nat Immunol (2025). doi：10.1038/s41590-024-02042-1