强效促凋亡联合疗法对多种癌症非常有效

原发性或获得性治疗耐药性是癌症有效治疗的主要障碍。长期以来，人们一直认为对细胞凋亡的抵抗会导致治疗抵抗。作者在这里展示了重组 TRAIL 和 CDK9 抑制协同杀死来自广泛癌症的细胞。值得注意的是，TRAIL与CDK9抑制相结合在治疗标准护理化疗和各种靶向治疗方法均耐药的癌症方面也非常有效。

动态 BH3 分析显示，从机制上讲， TRAIL 与 CDK9 抑制相结合可诱导癌细胞线粒体启动的急剧增加。 有趣的是，无论癌细胞对化疗或靶向治疗敏感还是耐药，这种增加都会发生。作者的结论是，这种促凋亡的联合疗法有可能成为一种高效的治疗多种不同癌症的新方法。值得注意的是，这包括对目前可用的治疗方式有抵抗力的癌症。

图片来源：https://www.nature.com/articles/s41418-021-00869-x

化疗和/或放疗仍然是大多数癌症患者的首选治疗方法。然而，大多数患者对这些治疗方式产生耐药性，最终导致疾病进展。特定致癌驱动因素的识别和靶向它们的抑制剂的开发已导致几种癌症实体的患者生存期延长。然而，尽管某些靶向治疗方法无疑取得了成功，但不幸的是，它们往往只对少数患者有益，而且几乎不可避免地，患者也会对这些靶向治疗产生耐药性。

细胞凋亡途径的失活是耐药性的主要因素。在过去的 30 年中，人们致力于开发致癌驱动因子抑制剂的正交方法，从而最好地利用细胞机制进行细胞凋亡以特异性和高效地杀死癌细胞。在过去的十年中，通过抑制 Bcl-2 对凋亡途径的线粒体臂进行促凋亡，这项研究促进开发了针对某些淋巴和骨髓恶性肿瘤的高效治疗方法。然而，靶向细胞凋亡途径的死亡受体臂尚未证明其在癌症临床中的有用性。

肿瘤坏死因子 (TNF) 细胞因子超家族的几个成员由活化的免疫细胞自然表达，并参与杀死靶细胞。这些所谓的死亡配体作为一种潜在的新型癌症疗法尤其具有吸引力。然而，TNF 和 Fas 配体在全身应用时均会诱导致死毒性，这阻止了它们各自作为抗癌治疗剂的用途。这对于 TNF 相关的凋亡诱导配体（TRAIL；也称为 Apo2L）来说是不同的，因为它被发现在癌细胞中选择性地诱导凋亡，但在体外和体内的任何基本正常细胞中都没有。

TRAIL与其膜结合受体TRAIL- r1 (DR4)和TRAIL- r2 (DR5)结合，诱导死亡诱导信号复合物(DISC)的形成，从而激活caspases 8和10和细胞内凋亡信号级联。除了TRAIL的重组形式，各种其他TRAIL- r激动剂已经开发用于临床。然而,这些第一代TRAIL-R受体激动剂临床试验的患者并没有表现出有意义的抗癌活性, 这可能是由于它们有限的激动活性和大多数癌症的确表现出初级抗细胞凋亡诱导的小径。

因此，已经开展了许多旨在打破癌细胞对trail诱导的凋亡的耐药性的研究，并提出了大量的联合治疗策略来治疗克服这种耐药性。先前确定的最有希望实现这一目标的方法是 TRAIL 与蛋白酶体抑制剂、凋亡抑制剂 (IAP) 蛋白拮抗剂或细胞周期蛋白依赖性激酶 9 (CDK9) 抑制剂的组合，后者是最有效的。

TRAIL和CDK9i联合治疗耐受性好，在体内具有治疗效果

图片来源：https://www.nature.com/articles/s41418-021-00869-x

TRAIL结合CDK9抑制(TRAIL CDK9i)的实验是在非小细胞肺癌(NSCLC)细胞系上进行的。然而,仍然没有回答两个主要问题:(i)这个组合的高效能治疗癌症能否扩展到实体以外的非小细胞肺癌(2)这种联合治疗可以有效地杀死癌细胞原发性或获得性耐药化疗或靶向治疗的主要障碍？

在这里，作者表明TRAIL CDK9i在许多癌症类型中发挥了高效力和广泛的适用性。然而，最引人注目的是，无论测试的癌症类型如何，TRAIL CDK9i都能够有效地杀死对化疗或靶向治疗产生原发性或获得性耐药性的癌细胞。机制上，该结果表明，这种联合治疗的高效率依赖于CDK9i下调cFLIP和Mcl-1的能力，它们分别促进TRAIL诱导caspase-8介导的Bid切割和tbid介导的Bax/Bak激活以诱导线粒体通透性和随后的凋亡的能力。作者的结论是，TRAIL CDK9i治疗方案可能成为广泛癌症患者的有效治疗方案。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Antonella Montinaro et al. Antonella Montinaro et al. Potent pro-apoptotic combination therapy is highly effective in a broad range of cancers. Cell Death Differ. 2021 Sep 17. doi: 10.1038/s41418-021-00869-x.