Nat Commun：科学家开发出特殊的“分子胶水”，或能保护机体β细胞免于糖尿病相关损伤

碳水化合物反应元件结合蛋白（ChREBP，Carbohydrate Response Element Binding Protein）是一种葡萄糖反应性转录因子，其具有两个主要的剪接异构体（splice isoforms）：α和β，在慢性高血糖和糖脂中毒中，ChREBPα所介导的ChREBPβ的表达会激增，从而导致分泌胰岛素的β细胞去分化和死亡。14-3-3蛋白结合ChREBPα会导致细胞质的保留和转录活性的抑制，因此，这种蛋白质-蛋白质之间相互作用的小分子介导稳定机制或许具有一定的治疗价值。

近日，一篇发表在国际杂志Nature Communications上题为“Molecular glues of the regulatory ChREBP/14-3-3 complex protect beta cells from glucolipotoxicity”的研究报告中，来自西奈山Icahn医学院等机构的科学家们通过研究发现的一种新方法或能保护产生胰岛素的β细胞免受糖脂中毒（glucolipotoxicity）所带来的损害，糖脂中毒时一种与机体2型糖尿病进展相关的有害疾病，相关研究结果有望帮助开发靶向作用β细胞功能障碍的新型疗法。

对于患者而言，这一研究有望帮助开发新型疗法来保护胰腺中产生胰岛素的细胞，并潜在减缓甚至阻止糖尿病的进展，从而减少胰岛素治疗的需求并改善机体长期的血糖控制；与当前主要控制血糖水平的疗法不同的是，这一方法能促进临床医生直接靶向作用β细胞的损失，从而改善患者的长期疾病治疗结局。研究者Liora S. Katz博士说道，这是我们在理解β细胞保护和预防糖尿病恶化上迈出的重要一步，而且我们首次证明，利用小分子来微调ChREBP的活性是可能的，这种方式或许具有重要的治疗应用价值。

目前全球有超过5亿糖尿病患者，糖尿病的主要特点表现在因胰岛素抵抗或β细胞功能衰竭所引起的机体血糖水平升高；在2型糖尿病中，机体长期暴露于高血糖和脂肪酸水平（糖脂中毒）下或许就会导致β细胞功能障碍和死亡。ChREBP是一种在调节机体葡萄糖代谢上扮演着关键角色的转录因子，其包括ChREBPα和ChREBPβ两种亚型，这项研究中，研究人员首次识别并开发出了称之为“分子胶水”（molecular glues）的小分子来增强胰腺β细胞中ChREBPα和14-3-3蛋白之间的相互作用。

14-3-3蛋白与ChREBPα之间的蛋白相互作用或能调控β细胞的命运

在这种情况下，分子胶水就能增强14-3-3蛋白和ChREBPα的结合，ChREBPα能被14-3-3蛋白锚定到β细胞的细胞质中；在糖脂中毒的情况下，ChREBPα能进入到细胞核中并开始制造更多的ChREBPβ，从而就会促使患者机体的β细胞失去功能甚至死亡。通过利用分子胶水来增强ChREBPα和14-3-3蛋白的结合，ChREBPα就从不会离开细胞质，也并不会进入到细胞核中，因此其就并不会制造出ChREBPβ了。当在原代人类β细胞中进行测试时，这些分子胶水就能显著降低糖脂中毒的毒性效应，从而就能保留β细胞的功能和特性，这一研究发现代表了科学家们在糖尿病研究领域的一个重大转变，因为诸如ChREBP等转录因子长期以来被认为是一种不可药用的靶点，本文研究还强调了分子胶水在其它疾病中调节类似相互作用的广泛潜力。

研究者Donald K. Scott教授指出，我们的研究揭示了一种保护糖尿病患者机体β细胞功能的全新策略，这一方法也能补充当前的糖尿病疗法并帮助预防患者机体糖尿病的进展。如今研究人员正在联合研究来优化并改进这些化合物，同时评估其临床转化的潜力，未来的研究将会重点优化用于治疗用途的分子胶水，并在临床前糖尿病模型中对其进行测试。

综上，本文研究不仅为开发用于治疗2型糖尿病的一类独特的化合物提供了研究基础，而且还展示了一种可替代的分子胶水新方法，其或能针对难以靶向作用的转录因子实现小分子控制。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Katz, L.S., Visser, E.J., Plitzko, K.F. et al. Molecular glues of the regulatory ChREBP/14-3-3 complex protect beta cells from glucolipotoxicity. Nat Commun 16, 2110 (2025). doi：10.1038/s41467-025-57241-7