Nature communications: 肌肉营养不良和其他由糖基化缺陷引起的疾病的治疗药物的开发

肌营养不良是一组以骨骼肌进行性减弱为特征的异质性遗传性疾病。几种类型的肌营养不良症是由肌营养不良蛋白-糖蛋白复合体(DGC)的成分突变引起的，DGC在基底膜和肌动蛋白细胞骨架之间形成结构联系，这对维持肌肉的身体稳定性是必不可少的。

因此，DGC中的遗传破坏会导致病理性肌肉细胞虚弱。DGC的中心成分是Dstroglan(DG)，它由高度糖基化的α-DG(α-DG)和直接连接基底膜和穿过质膜的Dstrophin-细胞骨架的跨膜蛋白β-DG(βDG)组成。特别是，α-DG结合到细胞外基质蛋白，如层粘连蛋白，糖基化是配体结合活性的关键。β-DG与细胞膜下的抗肌营养不良蛋白结合。

核糖醇-磷酸修饰是α-营养不良聚糖功能成熟的关键。它的功能障碍与肌营养不良、心肌病和中枢神经系统异常有关；然而，目前还没有有效的治疗方法来治疗核糖醇-磷酸缺乏症引起的疾病。

图片来源: https://doi.org/10.1038/s41467-022-29473-4

近日，神户大学医学院研究者们在Nature Communications杂志上发表了题为“CDP-ribitol prodrug treatment ameliorates ISPD-deficient muscular dystrophy mouse model”的文章，该研究的发现为CDP-核糖醇的补充治疗提供了概念验证，并可能加速肌肉营养不良和其他由糖基化缺陷引起的疾病的治疗药物的开发。

在这项研究中，研究者证明了前药治疗可以改善由含有异戊二烯合成酶结构域(ISPD)缺陷引起的肌营养不良症，ISPD编码一种合成CDP-核糖醇的酶，CDP-核糖醇是核糖醇磷酸修饰的供体底物。

研究者构建了骨骼肌选择性ISPD条件性基因敲除小鼠，导致CDP-核糖醇水平的病理性降低，α营养不良糖链的异常糖基化，以及严重的肌肉营养不良。腺相关病毒介导的基因置换实验表明，CDP-核糖醇水平的恢复挽救了ISPD缺陷的病理。

作为前药治疗策略，研究者开发了一系列膜通透性的CDP-核糖醇衍生物，其中四乙酰化的CDP-核糖醇改善了营养不良的病理。此外，该前药还成功地挽救了患者成纤维细胞中异常的α-DYSTROGAN糖基化。

Myf5-Ispd-CKO小鼠骨骼肌的生化和病理学特征

图片来源: https://doi.org/10.1038/s41467-022-29473-4

该研究的数据为设计和开发含有糖核苷酸或焦磷酸基团的化合物提供了有用的信息，用于临床环境或作为化学生物工具。总之，该数据表明，ISPD缺陷性肌营养不良症可以通过基因替换和CDP-RBO补充等策略进行治疗。未来的研究应该改善CDP-RBO前药的治疗结果，并检查它们与DDS的结合。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Hideki Tokuoka et al. CDP-ribitol prodrug treatment ameliorates ISPD-deficient muscular dystrophy mouse model. Nat Commun. 2022 Apr 14;13(1):1847. doi: 10.1038/s41467-022-29473-4.