Cell子刊：移植源自人干细胞的视锥细胞有望恢复视力

2021年5月19日讯/生物谷BIOON/---在一项新的研究中，来自英国、美国和澳大利亚的研究人员发现他们利用源自人类干细胞的视网膜感光细胞（称为视锥细胞），恢复了晚期视网膜变性小鼠的视力。他们如今正在设计一项临床试验，以测试将健康的视锥细胞移植到年龄相关性黄斑变性患者身上是否会改善他们的视力。相关研究结果近期发表在Cell Reports期刊上，论文标题为“Restoration of visual function in advanced disease after transplantation of purified human pluripotent stem cell-derived cone photoreceptors”。

其他研究已将源自干细胞的视网膜细胞移植到黄斑变性患者身上，但是这项在小鼠身上开展的最新研究移植了视锥细胞，而不是视网膜色素上皮细胞。

这些作者指出，他们之所以关注视锥细胞，是因为它们对人类的视觉最为重要。这些作者对比了视锥细胞和视杆细胞（另一种视网膜感光细胞）的作用：前者让人们能够识别颜色，辨别他人的脸，并在明亮的房间里看东西，后者在昏暗的光线下起作用，有助于周边视觉。视杆细胞退化的人可能会出现隧道视觉（视野变得狭小的一种状况），而视锥细胞退化的人可能会完全失明。

与视锥细胞退化有关的最常见眼病是黄斑变性。如果人们活到足够大的年龄，那么他们会有某种形式的黄斑变性。眼科医生有时可以减缓这种疾病的发展，但迄今为止还不能逆转视觉衰退。

这些作者想知道，分化成视锥细胞的干细胞是否能在一定程度上恢复视锥细胞不活跃的小鼠的视力。他们开发了两种人视锥细胞变体：一种来自胚胎干细胞，功能和外观正常；另一种是对照型，外观正常，但不能对光线作出反应。这些对照视锥细胞来自一名40岁的色盲（achromatopsia）患者的外周血，其中色盲会导致部分或完全丧失色视觉。

这些作者将这些视锥细胞移植到经培育患有晚期眼病且具有完全非功能性视锥细胞的小鼠的视网膜中。使用这些小鼠是为了排除现有视锥细胞的残留功能，而不是新移植的视锥细胞，造成视觉改善的可能性。为了确保这些小鼠不会对人类细胞发起免疫防御，它们也经培育后存在免疫缺陷。

这些作者在32只小鼠的视网膜中注射了功能性视锥细胞，并在另外23只眼睛上注射了异常的视锥细胞。有时小鼠的两只眼睛都接受了移植，有时只有一只眼睛。这两种类型的视锥细胞，无论是否有功能，都附着在视网膜上，形成一个细胞团，这是健康眼睛的典型特征，也是在强光下看见东西的必要条件。

图片来自Cell Reports, 2021, doi:10.1016/j.celrep.2021.109022。

但是一旦这些作者将这些小鼠暴露在光线下，这些相似之处就结束了。在一项旨在测量这一点的称为视网膜微电图（microelectroretinogram）的眼部测试中，具有功能性人类视锥细胞的小鼠的视网膜对光有反应，而那些携带非功能性视锥细胞的小鼠的视网膜没有对光作出反应。在另一项测试中，接受了功能性视锥细胞移植的小鼠在有选择的情况下选择退回到一个黑暗的房间，这表明这些夜行动物感觉到了光线，并像它们通常那样避开了光线。相比之下，携带非功能性视锥细胞的小鼠在大部分时间里都留在光线下。

这些作者表示，他们花了二十年的时间才真正实现这项研究的目的。这项概念验证的研究表明移植的功能性视锥细胞能够改善视力。虽然目前还不具备大规模生产视锥细胞的能力，但是这些作者相信他们能够生产出足够的视锥细胞来进行人体临床试验。他们的下一步是在未来几年内在英国招募16名参与者。

美国北德克萨斯大学健康科学中心眼科医生Sai Chavala指出，干细胞移植的一个担忧是，干细胞需要一段时间才能成熟为用于移植的细胞。在2020年的一项先前的研究中，Chavala及其同事们已发现，有可能将小鼠皮肤细胞直接转化为可移植到小鼠视网膜中的感光细胞，而无需先将皮肤细胞转化为诱导性多能干细胞（Nature, 2020, doi:10.1038/s41586-020-2201-4）。不过，小鼠皮肤细胞是被直接转化为视杆细胞而不是视锥细胞。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Joana Ribeiro et al. Restoration of visual function in advanced disease after transplantation of purified human pluripotent stem cell-derived cone photoreceptors. Cell Reports, 2021, doi:10.1016/j.celrep.2021.109022.

Biraj Mahato et al. Pharmacologic fibroblast reprogramming into photoreceptors restores vision. Nature, 2020, doi:10.1038/s41586-020-2201-4.