Theranostics：UBE2K通过靶向HNRNPU调控亲本基因UBE2K加重抑郁症

重度抑郁症(MDD)是一种以情绪障碍为特征的慢性疾病，主要由遗传和环境因素引起，严重威胁人类健康。预计到2030年，全球将有超过3.5亿人患有抑郁症，抑郁症与高致残率和自杀率有关。流行病学研究表明，长期接触压力生活事件被认为是抑郁症的主要风险因素。目前，对抑郁症发病机制的研究备受关注，包括遗传、生化、免疫学、神经结构、心理社会和表观遗传等因素。然而，由于MDD病例的异质性，MDD的病因和发病机制尚未完全阐明。因此，进一步研究MDD的详细机制有助于确定更有效的治疗靶点。

环状rna是一种具有闭环结构的非编码rna，在哺乳动物组织中广泛表达。具有闭环结构的circrna比其他非编码RNA分子更稳定，半衰期更长，并且可以抵抗核糖核酸酶R (RNase R)的降解;因此，它们是理想的诊断性生物标志物。近年来的重要研究表明，circRNAs在细胞间通讯、神经细胞形态发生、可塑性和神经系统相关疾病中发挥着关键作用。

CircRNAs在一系列生理和病理条件下呈现动态表达模式，在调控基因转录、蛋白表达、DNA甲基化和肽翻译等方面发挥重要作用。作者之前的转录组分析和其他研究表明，circRNAs在MDD患者和抑郁症模型动物的外周血中异常表达，这表明circRNAs可能是MDD发病机制的新生物标志物和/或新的治疗靶点。尽管已经发现了数千种异常表达的环状rna，但它们的功能只有少数被阐明。

神经炎症反应是许多中枢神经系统疾病的核心病理机制之一，炎症与抑郁症的发病密切相关。中枢神经系统炎症反应是导致抑郁症发生的重要病理生理机制之一。近年来，越来越多的证据表明，小胶质细胞感知抑郁相关的压力源，引发免疫反应和神经炎症，导致功能障碍。这种功能障碍可能在破坏神经功能中起作用，导致抑郁症。

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38994030/

近日，来自广东医科大学附属医院的研究者们在Theranostics杂志上发表了题为“Microglial circ-UBE2K exacerbates depression by regulating parental gene UBE2K via targeting HNRNPU”的文章，该研究提供了circ-UBE2K通过调节小胶质细胞功能减轻抑郁样行为的新证据，提示circ-UBE2K可能作为治疗重度抑郁症的潜在治疗靶点。

关于抑郁症的发病机制和治疗方法的知识缺乏。表观遗传学相关的circrna可能参与抑郁症的机制，作为治疗靶点具有很大的潜力，但其作用机制尚不清楚。

研究者通过高通量测序从重度抑郁症(MDD)患者外周血和抑郁症模型小鼠脑中筛选环状RNA UBE2K (circ-UBE2K)，将circ-UBE2K过表达慢病毒和干扰小胶质细胞circ-UBE2K的腺相关病毒注入小鼠海马，观察circ-UBE2K在MDD中的作用。通过蔗糖偏好、强迫游泳、悬尾和开放场实验来评价小鼠的抑郁样行为。免疫荧光和Western blotting分析circ-UBE2K对小胶质细胞活化和免疫炎症的影响。采用下拉质谱法、RNA免疫沉淀法(RIP)和荧光原位杂交法(FISH)鉴定circ-UBE2K/ HNRNPU轴下游靶点。

慢病毒双侧立体定向注射cumm诱导抑郁模型小鼠的实验过程

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38994030/

通过高通量测序和大规模筛选，研究者发现MDD患者外周血和抑郁模型小鼠大脑中circ-UBE2K水平均显著升高。在功能上，circ- ube2k过表达小鼠表现出抑郁样症状加重、脑炎症因子水平升高和小胶质细胞激活异常。取消circ-UBE2K缓解了这些变化。在机制上，研究者发现circ-UBE2K与异质核核糖核蛋白U (HNRNPU)结合形成复合物，上调亲本基因泛素偶联酶E2K (UBE2K)的表达，导致小胶质细胞异常活化和神经炎症，促进抑郁症的发生和发展。

circ-UBE2K在小鼠脑组织中的表达和分布

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综上所述，外应激后小胶质细胞中cirbe2k的表达增加，与HNRNPU结合形成cirbe2k /HNRNPU复合物，从而调节亲本基因UBE2K的表达，介导小胶质细胞异常活化，诱导神经炎症，促进MDD的发生。本研究提供了circ-UBE2K通过调节小胶质细胞功能减轻抑郁样行为的新证据，提示circ-UBE2K可能作为治疗重度抑郁症的潜在治疗靶点。(生物谷 Bioon.com）

参考文献：

Yujie Cai et al. Microglial circ-UBE2K exacerbates depression by regulating parental gene UBE2K via targeting HNRNPU. Theranostics. 2024 Jul 1;14(10):4058-4075. doi: 10.7150/thno.96890.