Cell Chem Biol：为何很多癌症药物在临床试验中并不能有效发挥作用？

小分子药物ralimetinib或能作为p38α丝裂原活化蛋白激酶的抑制剂被开发，而且其目前已经进入到了肿瘤2期临床试验中。然而在临床试验中，癌症药物的表现往往并不尽如人意，近日，一篇发表在国际杂志Cell Chemical Biology上题为“Inhibition of a lower potency target drives the anticancer activity of a clinical p38 inhibitor”的研究报告中，来自耶鲁大学医学院等机构的科学家们通过研究揭示了为何由于遗传分析不足，正在开发的药物不太可能发挥一定的作用。

癌症药物通常被设计用来靶向作用单一的突变蛋白其并不会影响机体的正常组织，但其治疗失败的原因有两个，其对于患者的毒性太大而无法让患者安全服用，或者患者能安全服用药物，但其实际上并不能促进患者机体的肿瘤发生萎缩，揭开被错误描述的药物背后的分子机制或能揭示其在临床试验中不良表现的原因或机制。大多数的癌症药物并未获得FDA的批准，为了理解其中的原因，研究者Debanjan Bhattacharjee博士等人就研究了名为ralimetinib的p38α抑制性药物。

研究者Sheltzer说道，当我们在实验室中检测这种药物时，我们发现其或能靶向作用一种不同的通路，由于细胞对ralimetinib的敏感性与EGFR抑制剂表现出了最强的相关性，因此患者并不会产生应答反应，如果观察这些药物进行测试时的癌症类型与已知的由EGFR所驱动的癌症类型，那么我们就会发现其并没有重叠。

为何很多癌症药物在临床试验中并不能有效发挥作用？

图片来源：Cell Chemical Biology (2023). DOI:10.1016/j.chembiol.2023.09.013

通常，研究人员会开发出一种药物，同时他们也会发现这种药物能杀灭癌细胞，这或许就足以推动相关试验的进行了，但目前并没有遗传学上的解释来阐明这种药物是如何杀灭癌细胞或者为何其会杀灭癌细胞；如果没有遗传学上的理解，你实际上并不知道应该给予哪些癌症患者开具这种药物，因为你不知道在患者机体的肿瘤中找到了哪种生物标志物或遗传改变，从而支持给予其开具这种药物。

科学家们需要一种多模式的方法来靶向作用疾病背后的分子机制，如果能尽可能早地对这种药物进行遗传理解，或许就能将药物给予一组不同的患者以便其能更好地产生反应；目前科学家们能利用包括CRISPR、药物基因组学分析和结构评估在内的组合性工具来收集证据；尽管后期他们还需要进一步测试，但遗传优先的方法在抗癌方面或许有着广泛的应用，在多学科环境中进行遗传分析对于改善新型疗法的成功率也是至关重要的。

综上，本文研究中，研究人员对于p38α是否能作为抗癌靶点的价值提出了一定的质疑，同时还描述了一种能用于揭开药物作用机制的多模式方法。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Debanjan Bhattacharjee，Jaweria Bakar，Surbhi P. Chitnis, et al. Inhibition of a lower potency target drives the anticancer activity of a clinical p38 inhibitor, Cell Chemical Biology (2023). DOI:10.1016/j.chembiol.2023.09.013