Nature：新研究揭示癌症劫持 STING通路在体内扩散机制

在一项新的研究中，来自美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心和威尔康奈尔医学院等研究机构的研究人员发现了癌细胞与免疫系统之间的一种新关系，并展示了癌症如何自私地劫持一条通常有用的免疫途径。相关研究结果发表在2023年8月31日的Nature期刊上，论文标题为“Non-cell-autonomous cancer progression from chromosomal instability”。

通常情况下，激活这条关键的免疫途径---STING 途径---会引发强烈的炎症反应，保护身体免受外来物和不健康细胞的侵袭。但是，这些作者发现，长期激活同一途径会导致脱敏，最终导致细胞信号的“重新布线”，从而帮助和助长癌症的扩散。

论文共同通讯作者、纪念斯隆-凯特琳癌症中心研究员Samuel Bakhoum 博士说，“你可以把它想象成汽车警报器。如果它很少响，就会引起你的注意。但如果它总是响个不停，你就会习以为常，把它排除在外。”

这些研究结果有助于解释为何激活 STING 的药物（称为 STING 激动剂）在晚期癌症患者的临床试验中一直不成功，并且反直觉地表明，许多患者实际上可能受益于阻断 STING 激活的药物（STING 抑制剂）。

Bakhoum博士说，“激活STING通路的抗癌药物已经投入了数百万美元，但到目前为止，这些药物在临床试验中还没有显示出显著的抗癌疗效。在实验室中，这些药物大有可为，但在一项有 47 名患者参加的临床试验中，只有两名患者的癌症出现了部分反应。在另一项将 STING 激动剂与另一种免疫疗法相结合的 涉及100 多名患者的临床试验中，总体反应率为 10%。因此，推动这项研究的问题是：‘尽管在临床前研究中前景如此广阔，但为什么它们不起作用呢？’”

论文共同通讯作者、威尔康奈尔医学院计算生物医学研究所成员Ashley Laughney博士的实验室开发出了一种创新的计算工具，使得这些发现成为可能。这种称为接触追踪（ContactTracing）的计算工具能预测细胞间的相互作用，还能研究不同细胞如何对生长中的肿瘤中的刺激作出反应。

通过将相互作用绘制成曼陀罗式的模式，这种计算工具揭示了 STING 通路的长期激活会导致细胞信号传导的变化，从而吸引抑制免疫反应的细胞进入肿瘤内部和周围区域。

染色体不稳定性诱导的STING信号传导产生免疫抑制性的肿瘤微环境。图片来自Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06464-z。

Laughney博士说，“这不仅仅是记录A类型细胞是否可能与B类型细胞相互作用的另一种工具。我们正在研究这些相互作用是否以及如何实际影响接收信号的细胞。”

当细胞分裂失控时

这项新研究的核心是一种称为染色体不稳定性（chromosomal instability）的现象。Bakhoum博士说，“这是癌症的一个特征，尤其是晚期癌症，细胞分裂的正常过程会出现混乱。”

他解释说，如果染色体是身体的说明书，那么就好比有些细胞最终会出现大量重复和/或缺失的页面。

Bakhoum 博士说，“我们知道，染色体不稳定性是癌症扩散能力（也就是所谓的转移）的重要驱动因素。我们在这项研究中发现的是，免疫系统在这一过程中发挥着核心作用。”

癌细胞与免疫系统之间的合作是由 STING 驱动的

来自纪念斯隆-凯特琳癌症中心和威尔康奈尔医学院的研究人员之前在Nature期刊上发表的一项合作研究表明，染色体不稳定性引发的一连串复杂事件会导致细胞发生变化，从而推动癌症转移（Nature, 2018, doi:10.1038/nature25432，详见生物谷新闻报道：Nature：重大突破！揭示染色体不稳定性导致癌症转移机制）。

Bakhoum 博士说，“之前的那项研究是在部分免疫力低下的小鼠中进行的。因此，在理解免疫系统的作用方面，它真地是无能为力。”

为了弄清免疫系统的作用，这项新的研究使用了免疫系统完全正常或免疫系统大大减弱的癌症小鼠模型。这些作者还观察了染色体不稳定性水平较高和较低的肿瘤细胞，以及缺少 STING1 基因的细胞，其中STING1 基因能制造一种名为 STING 的蛋白，当它检测到细胞质中的外来 DNA 分子时，就会激活炎症反应。

Bakhoum 博士说，“我们发现这种影响在很大程度上依赖于免疫系统。基本上，具有染色体不稳定性的癌细胞与免疫细胞之间存在着邪恶的合作，而这种合作是由 STING 驱动的。”

这些在小鼠癌症模型中获得的结果随后在健康细胞和人类患者的肿瘤样本中得到了验证。比如，这些作者用 STING 激动剂（为人类癌症患者开发的药物的基础）处理一种简单的细胞（即成纤维细胞），观察到了强烈的初始免疫反应。

Bakhoum博士说，“但到了第五天，你基本上就没有免疫反应了。这些细胞很快就对这种促炎途径失去了敏感性，这与我们在癌细胞中观察到的反应如出一辙。相反，这些细胞开始发出抑制免疫反应的应激反应通路信号，从而产生了相反的效果。”

分析复杂的细胞间相互作用

这些作者利用一种名为单细胞测序的技术来了解肿瘤内部和周围所有不同的细胞角色（也称为肿瘤微环境）。这种技术可以详细分析所有参与其中的多种类型细胞，比如巨噬细胞、T细胞、B细胞、中性粒细胞和肿瘤细胞，以及它们表达的配体和受体。

值得注意的是，为了进行交流，细胞通常会释放配体，这些配体会与靶细胞表面的互补受体结合，从而引发靶细胞行为的改变。大多数方法只是根据互补配体-受体对的相互表达来预测细胞间的相互作用，而这些作者关注它们的相互作用是否真地改变了接收信号的靶细胞。

Laughney博士说，“我们最重要的发现之一是，改变染色体不稳定性或STING的激活水平，会极大地改变肿瘤内部和周围环境中的反应。”

为了了解癌细胞与不同免疫细胞之间的影响性相互作用，这些作者开发出ContactTracing工具。从设计上讲，该工具利用了真实世界生物学的可变性，而无需事先了解相关知识。

这种方法基于一个简单的前提，即在给定的肿瘤中，存在固有的生物多样性---不是每个癌细胞都会分泌相同的结合分子，或者说配体。Laughney 博士解释说，也不是每个免疫细胞都会表达针对该配体的正确受体。

因此，通过比较有相互作用的细胞和没有相互作用的细胞，这种工具就让科学家们就能更清楚地了解这两者之间的相互作用究竟改变了什么。她说，“当你观察在癌症微环境中引起反应的影响时，那些染色体不稳定的癌细胞表面上的所有配体都与一种特定的细胞应激反应有关---这种细胞应激反应恰好涉及 STING。”

在染色体不稳定性较低或已剔除STING基因的癌细胞中研究同样的相互作用时，它们会引发不同的反应---一种攻击癌细胞的强烈免疫反应。

Laughney博士指出，这种新的ContactTracing方法还有助于揭示细胞间相互作用至关重要的其他生物学和疾病领域。

这些研究结果提供了治疗机会

Bakhoum 博士说，这项新研究的发现为改善许多染色体不稳定晚期癌症患者的治疗提供了机会。

他说，“在这些患者中激活 STING 不太有效的原因似乎是，由于染色体不稳定性导致的这种通路持续激活，大多数患者的细胞已经对 STING 不敏感了。与直觉相反，这些患者实际上可能会从 STING 抑制中获益。”

用STING抑制剂治疗研究小鼠可减少黑色素瘤、乳腺癌和结直肠癌模型中染色体不稳定性导致的癌症转移。

此外，Bakhoum博士说，通过确定肿瘤仍能对STING激活产生强烈反应的患者亚群，医生们可能为STING激动剂选择更好的候选对象。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

1. Jun Li et al. Cancer cell non-autonomous tumor progression from chromosomal instability. Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06464-z.

2. New Research Shows How Cancer Rewires a Key Immune Pathway To Spread
https://news.weill.cornell.edu/news/2023/08/new-research-shows-how-cancer-rewires-a-key-immune-pathway-to-spread