《BMC医学》：国内首次！宣武医院贾建平团队发现阿尔茨海默病新机制

阿尔茨海默病是一种非常复杂的神经退行性疾病。

科学家已经在家族性阿尔茨海默病（FAD）患者体内发现APP和PSEN1/2等基因突变，然而这些目前已知的突变只发生在大约10-20%的FAD患者中。绝大部分FAD的遗传因素目前仍不为人知。

近日，由首都医科大学宣武医院贾建平领衔的研究团队，在著名期刊BMC Medicine上发表了一项重要研究成果[1]，让我们对阿尔茨海默病的发病机制有了新的认知。

他们在中国FAD患者体内发现了一个罕见的ZDHHC21基因功能增益突变，突变后的ZDHHC21T209S蛋白会提升Aβ前体蛋白（APP）和酪氨酸蛋白激酶FYN的棕榈酰化水平，一方面导致APP更容易融入细胞膜，被切割成有毒的Aβ40和Aβ42，另一方面通过FYN通路损害突触功能，导致神经元死亡。

据了解，这是我国科学家首次在中国人群APP和PSEN1/2之外的基因上发现阿尔茨海默病致病基因突变。这一发现不仅让我们对阿尔茨海默病的病理过程有了新认知，也提示棕榈酰化抑制剂可能是治疗阿尔茨海默病的潜在药物。

论文首页截图

贾建平团队的这一新发现源于一名就诊患者。

这名患者55岁，2015年因为记忆衰退到宣武医院神经科就诊。两年前，她变得生活无法自理，在医院的记忆门诊几乎不能回答医生提出的问题。经神经系统检查提示认知障碍之后，患者接受了大脑的PET和CT检查，发现双侧额叶、顶叶和外侧颞叶皮层中存在大量Aβ沉积，海马体也严重萎缩。

考虑到这名患者的母亲和一名兄弟曾确诊阿尔茨海默病，贾建平团队给这名患者做了基因测序，但是没有发现任何已知的阿尔茨海默病致病性突变。为了找到可能的致病基因，研究人员给这个FAD家系中的几名成员做了外显子测序。结果在ZDHHC21基因的第6号外显子上找到了一个新的、杂合的、错义的突变（T209S）。

患者的基本情况

由于这个突变在已知的相关数据库中都不存在，贾建平团队决定在小鼠体内研究这个突变的功能。基于CRISPR/Cas9基因编辑技术，他们构建了一个纯合的ZDHHC21T209S突变小鼠模型。初步观察结果表明，这个突变没有影响小鼠的神经运动功能，但是显著损害了小鼠的学习和记忆保持能力。也就是说，ZDHHC21T209S突变会诱发小鼠的认知障碍。

随后他们研究了T209S突变在分子层面对小鼠的影响。首先看来，这个突变对小鼠大脑中ZDHHC21的mRNA和蛋白水平没有影响。为了缩小范围，研究人员查阅了受ZDHHC21影响的蛋白，结果发现APP和FYN可能是ZDHHC21棕榈酰化的底物[2,3]。

初步研究结果表明，与野生型小鼠的海马体相比，ZDHHC21T209S突变小鼠海马体中APP和FYN的棕榈酰化水平分别升高47.6%和25.2%，而APP和FYN的表达水平在两组之间没有差异。这表明ZDHHC21T209S是一个功能增益突变，导致酶的活性增加。

海马体中APP和FYN的棕榈酰化水平升高

接下来的问题是，APP和FYN的过度棕榈酰化与阿尔茨海默病究竟有什么关系。

先来看APP及下游Aβ蛋白水平的变化。

研究结果让人吃惊：与野生型小鼠相比，突变鼠海马体中阿尔茨海默病毒蛋白Aβ40和Aβ42分别升高53.0%和129.7%；Aβ42与Aβ40的比率升高56.7%；此外，突变鼠tau的Thr181、Thr217、Thr231和Ser396处磷酸化程度也更高。不难看出，ZDHHC21T209S突变会在小鼠体内诱发Aβ积累和tau的过度磷酸化。

至于背后的原因，根据现有的文献资料来看的话，棕榈酰化的APP优先进入细胞膜的脂质筏，然后被定位于此的BACE1和γ-分泌酶切割[2,4,5]。因此，棕榈酰化水平高的APP会产生更多的Aβ。

ZDHHC21T209S突变对Aβ和tau的影响

在随后的研究中，贾建平团队发现ZDHHC21T209S突变小鼠的大脑内存在神经元凋亡，功能性突触密度降低，突触可塑性下降等问题。

值得注意的是，他们发现ZDHHC21T209S突变导致的突触功能障碍是通过FYN及下游信号通路介导的。用棕榈酰化抑制剂纠正FYN的棕榈酰化水平，可以恢复突触的功能。

机制示意图

总的来说，贾建平团队基于我国一个FAD家系，发现了一个全新的阿尔茨海默病病理基因突变，并揭示了背后的机制，让我们对阿尔茨海默病有了新的认知。

更重要的是，对于缺乏真正有效疗法的阿尔茨海默病来说，这个新靶点的发现给阿尔茨海默病新药的开发也指出了一个新方向。期待相关药物的基础和临床研究尽快展开。

参考文献：

[1].Li W, Pang Y, Wang Y, et al. Aberrant palmitoylation caused by a ZDHHC21 mutation contributes to pathophysiology of Alzheimer's disease. BMC Med. 2023;21(1):223. Published 2023 Jun 26. doi:10.1186/s12916-023-02930-7

[2].Bhattacharyya R, Barren C, Kovacs DM. Palmitoylation of amyloid precursor protein regulates amyloidogenic processing in lipid rafts. J Neurosci. 2013;33(27):11169-11183. doi:10.1523/JNEUROSCI.4704-12.2013

[3].Jin J, Zhi X, Wang X, Meng D. Protein palmitoylation and its pathophysiological relevance. J Cell Physiol. 2021;236(5):3220-3233. doi:10.1002/jcp.30122

[4].Zhang X, Song W. The role of APP and BACE1 trafficking in APP processing and amyloid-β generation. Alzheimers Res Ther. 2013;5(5):46. Published 2013 Oct 8. doi:10.1186/alzrt211

[5].Bera S, Camblor-Perujo S, Calleja Barca E, et al. AP-2 reduces amyloidogenesis by promoting BACE1 trafficking and degradation in neurons. EMBO Rep. 2020;21(6):e47954. doi:10.15252/embr.201947954