Cell论文详解！庄小威教授揭示人类染色体的三维结构
来源：本站原创 2020-11-25 19:47
2020年11月25日讯/生物谷BIOON/---在高中课本中，人类的染色体被描绘成X形状，就像两个热狗卡在一起。但是，这些结构远非准确。Jun-Han Su说，“在90%的情形下，染色体并不是这样存在的。”去年，在Su博士毕业之前，他和美国哈佛大学文理学院研究生院的三名在读博士生---PuZheng、SeonKinrot和BogdanBintu-
2020年11月25日讯/生物谷BIOON/---在高中课本中，人类的染色体被描绘成X形状，就像两个热狗卡在一起。但是，这些结构远非准确。Jun-Han Su说，“在90%的情形下，染色体并不是这样存在的。”
去年，在Su博士毕业之前，他和美国哈佛大学文理学院研究生院的三名在读博士生---PuZheng、SeonKinrot和BogdanBintu---一起拍摄了人类染色体的高分辨率三维图像。如今，这些图像可以提供足够的证据，将那些X形状转变为更复杂但更准确的符号，不仅可以教给下一代的科学家，还可以帮助这一代人揭开染色体结构如何影响功能的谜团。
利用多重荧光原位杂交和超分辨率显微镜制作出的彩色染色质图像，图片来自XiaoweiZhuang lab。
包括人类在内的所有生物都必须产生新的细胞，以取代那些过于衰老而无法发挥作用的细胞。为了做到这一点，细胞会发生分裂和复制它们的DNA。若按直线延伸，单个细胞中的DNA可以达到6英尺，所有的DNA都会被包裹在细胞核中，形成紧密而复杂的结构。只要在复制或重新缠绕这些遗传物质时出现一个错误，就会导致基因发生突变或出现功能障碍。
放大到足以看到染色质结构是困难的。然而，同时观察结构和功能则更加困难。如今，在一项新的研究中，哈佛大学的庄小威（XiaoweiZhuang）教授和她的研究团队报告了一种新的方法：对染色质的结构和功能一起成像，然后将一些可以连接的位点（“基因组位点”）连接起来，这样就可确定染色质的结构和功能中的一种如何影响另一种，以维持正常的功能或者导致疾病。相关研究结果近期发表在Cell期刊上，论文标题为“Genome-Scale Imaging of the 3D Organization and Transcriptional Activity of Chromatin”。
图片来自Cell, 2020, doi:10.1016/j.cell.2020.07.032。
庄小威教授说，“确定三维结构对于了解这种结构背后的分子机制以及了解这种结构如何调节基因组功能非常重要。
利用这种新的高分辨率三维成像方法，庄小威团队开始从全部46条染色体的广角镜图像和每条染色体的一段特写图像中构建染色体图谱。为了对一些因太小而不能成像的东西进行成像，他们沿着每条DNA链捕捉可以连接的位点。通过将这些位点连接在一起，他们可以形全面的染色质结构图。
但有一个问题。庄小威教授说，此前，他们能成像和识别的位点的数量受限于他们能一起成像的颜色数量：三个。三个位点无法构建出全面的染色质结构图。
于是，庄小威团队想出了一个循序渐进的办法：对三个不同的位点进行成像，淬灭信号，然后快速连续地对另外三个位点进行成像。通过这种技术，每个位点都能得到两个识别标志：颜色和图像轮次（image round，即第几轮成像）。
庄小威教授说，“如今，我们实际上同时对60个位点进行成像和定位，重要的是，还可对它们进行识别。”
不过，为了覆盖整个基因组，他们还是需要更多的位点：成千上万个位点，因此他们转向了一种已经用于组装和存储大量信息的语言：二进制。通过将二进制条形码印在不同的染色质位点上，他们可以对更多的位点进行成像，并在之后对它们的身份进行解码。比如，一种在第一轮成像但没有在第二轮成像的分子会得到一个以“10”开头的条形码。利用20位条形码，该团队只需20轮成像就能区分2000种分子。庄小威教授说，“通过这种组合方式，我们可以更快地增加被成像和识别的分子数量。”
通过这种技术，该团队对每个细胞约2000个染色质位点进行了成像，这比他们之前的研究增加了十多倍，从而足以形成染色体的结构在其天然环境中的高分辨率图像。但他们并没有止步于此：他们还对转录活动（DNA经转录产生RNA）以及诸如核斑点（nuclear speckle）和核仁之类的亚细胞核结构进行了成像。
通过他们的基因组三维谷歌地图，他们可以开始分析基因组结构如何随着时间的推移而变化，以及这些区域运动如何帮助或损害细胞分裂和复制。
科学家们已经知道染色质被分成了不同的区域（比如沙漠和城市）。但这些区域在不同类型的细胞中是什么样子的，它们是如何运作的，仍然是未知数。通过他们的高分辨率图像，庄小威团队确定，含有很多基因的区域（富含基因区域）倾向于与任何一条染色体上的类似区域聚集在一起。但是，含有较少基因的区域（基因贫乏区域）仅在它们位于同一条染色体上时才会聚集在一起。一种理论认为，富含基因区域是基因转录的活跃场所，它们像工厂一样聚集在一起，以实现更高效的生产。
虽然在证实这一理论之前还需要开展更多的研究，但是如今有一点是肯定的：局部染色质环境影响转录活性。结构确实会影响功能。庄小威团队还发现，没有两条染色体看起来是一样的，即使在其他方面完全相同的细胞中也是如此。要想发现人体每个细胞中的每条染色体是什么样子的，需要开展的研究工作远远超过单个实验室能够单独承担的范围。
庄小威教授说，“仅仅建立在我们的研究工作上是不可能的。我们需要建立在很多很多实验室的研究工作基础上，才能有一个全面的了解。”（生物谷 Bioon.com）
参考资料：
1.Jun-Han Su et al. Genome-Scale Imaging of the 3D Organization and Transcriptional Activity of Chromatin. Cell, 2020, doi:10.1016/j.cell.2020.07.032.
2.Chromosomes look different than you think
https://phys.org/news/2020-11-chromosomes.html
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