Nature：早期间歇性胆固醇暴露更易诱发动脉粥样硬化

接下来，作者对iWD促进动脉粥样硬化发展的机制进行了探究。由于巨噬细胞在动脉粥样硬化中的重要作用，作者利用RNA-seq分析了iWD和cWD组小鼠的主动脉巨噬细胞中的差异基因，结果表明iWD导致主动脉巨噬细胞中自噬相关基因表达减少，一些与驻留巨噬细胞相关的基因也发生了显著下调。对驻留巨噬细胞的命运进行追踪发现，iWD小鼠中MACAIR巨噬细胞数量显著减少，这可能导致巨噬细胞中基因表达的下调。转录因子富集分析发现SPIC被显著富集，并且缺失SPIC将加速cWD对动脉粥样硬化的发展，这表明SPIC在保护动脉粥样硬化的发展中发挥了关键作用。由于SPIC在LYVE1⁺巨噬细胞中显示出高活性，因此作者进一步对LYVE1⁺巨噬细胞的功能进行了研究。在iWD小鼠模型中， 可以观察到主动脉中LYVE1⁺巨噬细胞的数量随着时间的推移显著减少，这与动脉粥样硬化斑块的大小呈负相关关系。通过选择性消除LYVE1⁺巨噬细胞，还可以发现这些细胞的缺失会加剧动脉粥样硬化，表明这些驻留巨噬细胞在防止该疾病的发展中具有显著的保护作用。

为了揭示iWD与人类ASCVD之间的关系，作者利用GWAS分析了iWD相关的巨噬细胞差异基因，结果表明这些基因被证明或预测与人类ASCVD由因果关系。并且通过分析公开数据库中的scRNA-seq数据，发现22个GWAS-ASCVD相关的基因在巨噬细胞中发生了表达变化。研究人员进一步选择Nrp1作为研究重点，研究发现Nrp1在iWD和cWD小鼠的动脉巨噬细胞中显示出不同的富集。此外，NRP1高表达（NRP1hi）的巨噬细胞与多种生物途径富集有关，包括细胞迁移和肌动蛋白细胞骨架重组，这些途径与动脉粥样硬化的发展密切相关。对NRP1的功能进行研究发现，NRP1是影响动脉巨噬细胞细胞骨架的一个重要生物通路的一部分，并且这种通路在早期间歇性高脂血症的情况下发生改变，从而导致动脉粥样硬化的加速发展。

文章的最后，作者分析了芬兰年轻人心血管风险研究（YFS）项目的队列数据，探讨了早期（童年、青春期和青年）胆固醇暴露对中年时期动脉粥样硬化发展的影响。结果表明，早期（童年、青春期和青年期）暴露于更高水平的非高密度脂蛋白胆固醇与中年时期更高的动脉粥样硬化风险相关，这一关联独立于一生中的累积暴露量。这些发现强调了在生命早期管理胆固醇水平的重要性，提示预防动脉粥样硬化可能需要在更早的年龄进行干预。