Cell Death Dis：抑制TIGIT蛋白有望协助免疫系统靶向癌细胞

沙迦大学的研究人员正在探索一种有望增强免疫系统抗癌能力的方法，这可能为新的治疗方法铺平道路。在最近发表于《Cell Death & Disease》期刊的一篇文章中，该团队回顾了关于一种名为TIGIT的蛋白质的现有研究，该蛋白质会阻止免疫系统有效识别和攻击癌细胞。

TIGIT是一种免疫检查点蛋白，对免疫系统起着"双重刹车"的作用，阻止其对抗癌细胞。它直接抑制免疫细胞，并与一种称为CD226的激活信号竞争。经过深入研究和体外测试，科学家们在实验室试验中成功用单一药物释放了这种刹车，但临床试验的成功率较低。

据沙迦大学健康科学学院分子免疫学教授Mawieh Hamad称，科学家们成功进行的实验室实验"在现实世界的临床试验中对大多数患者效果不佳"。作者写道："最近，几项三期临床试验结果不尽如人意，阻碍了TIGIT作为靶点的临床转化，罗氏和百济神州等行业巨头已宣布退出其TIGIT单抗的研发项目。"

理解TIGIT与免疫抑制

文章探讨了TIGIT介导的免疫抑制机制，指出"尽管免疫检查点抑制剂治疗在临床前和临床测试中产生了一些有希望的结果，但仍有很大比例（>50%）的患者反应不佳或完全无反应。"

在他们的综述中，研究人员提出了增强免疫系统与癌细胞相互作用的新策略。"我们强调了一个事实：尽管TIGIT并非单独起作用，但当它与另一个众所周知的'刹车'PD-1结合时，被证明是一个改变游戏规则的因素。这种组合拳被发现在恢复免疫系统识别和摧毁癌细胞的能力方面更为有效，"Hamad教授解释道。

PD-1（程序性死亡受体-1）是一种关键的免疫检查点蛋白，它与TIGIT都能抑制免疫。"同时阻断两者比单独阻断任何一个都有效得多，"Hamad教授指出。

新策略与未来方向

研究人员称，随着新方法的出现，基于免疫检查点抑制剂的免疫治疗领域已超越了传统抗体。"现在的重点是开发创新的下一代策略，包括同时靶向TIGIT和PD-1的双特异性抗体、可能更有效的小分子药物，以及经过设计能抵抗TIGIT刹车效应的工程化细胞疗法，"Hamad教授继续说道。

目前，研究人员正在开发创新方法，如双特异性抗体、小分子药物和基因工程CAR-T细胞，以更有效地靶向TIGIT并减少副作用。

"免疫检查点受体负向调节免疫反应，在维持自身耐受和预防自身免疫方面起着关键作用，"曼彻斯特索尔福德大学科学、工程与环境学院生物医学研究中心的Eyad Elkord教授表示。"然而，肿瘤细胞可以利用这些通路逃避免疫识别和破坏。TIGIT已成为一个关键的免疫检查点受体，通过直接和间接机制发挥免疫抑制作用。"

该研究的通讯作者Elkord教授说，尽管阻断TIGIT的单克隆抗体的临床前研究显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性，但抗TIGIT单药治疗的临床试验结果令人失望，这促使人们将注意力转向替代策略。"我们的研究重点是发现和验证针对TIGIT的基于肽的抑制剂，它们有潜力改善组织穿透性、降低免疫原性并具有更好的安全性。"

行业兴趣与临床意义

尽管这篇综述发表仅三个月，但已引起广泛关注。作者希望它能引起大型制药公司和肿瘤研究界的兴趣。此外，综述中详尽列出了主要制药公司涉及抗TIGIT药物的临床试验清单，显示了行业参与者的重大投入和参与。

作者强调了其研究对癌症治疗的现实意义，称开发TIGIT/PD-1联合疗法有望改善癌症患者的预后，尤其是对那些对当前免疫疗法耐药的患者。同时，他们希望制药行业能利用这些新发现来创造新型药物，如双特异性抗体和小分子抑制剂，它们可能比传统抗体更有效、更容易给药。

"改造CAR-T细胞（一种细胞疗法）使其抵抗TIGIT的刹车效应，从而使其对实体瘤更有效，"Hamad教授说。然而，他强调重大挑战依然存在，特别是"确定哪些患者将受益，因为目前的试验缺乏可预测成功的可靠生物标志物。"

他提到仍有几个知识空白需要解决，例如寻找可靠的生物标志物以筛选最有可能对抗TIGIT疗法产生反应的患者。"科学家需要进一步开发和临床测试双特异性抗体、小分子抑制剂和基于肽的药物，并设计具有特定Fc区域的抗体，以选择性清除肿瘤中的调节性T细胞，而不伤害效应免疫细胞。"

Hamad教授说，其他挑战涉及将TIGIT阻断与其他疗法（如癌症疫苗或靶向LAG-3等其他免疫检查点的药物）结合，以治疗'冷'肿瘤。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Haozhe Cui et al, TIGIT in cancer: from mechanism of action to promising immunotherapeutic strategies, Cell Death & Disease (2025). DOI: 10.1038/s41419-025-07984-4.