天津医科大学总医院研究者们揭示了肿瘤免疫逃逸的重要机制

程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）免疫检查点的治疗性阻断已成为多种癌症类型癌症治疗的一种强有力的策略，其方法是通过振兴衰竭的T细胞。然而，目前显著的反应仅限于少数患者，这突出表明需要探索新的治疗靶点，以进一步释放T细胞的抗肿瘤潜力，使更多患者受益。

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36778120/  

近日，来自天津医科大学总医院的研究者们在Int J Biol Sci.杂志上发表了题为“Galectin-9 blockade synergizes with ATM inhibition to induce potent anti-tumor immunity”的文章，该研究揭示了通过STING/IFNβ信号转导的抗半乳糖凝集素-9（Gal-9）诱导是介导肿瘤免疫逃逸的重要机制，可作为癌症免疫治疗的靶点，并揭示了一种新的基于Gal-9的联合策略，用于多种恶性肿瘤的癌症免疫治疗，包括对PD-1/PD-L1阻断耐药的恶性肿瘤。

Gal-9最初被鉴定为TIM-3诱导T细胞死亡的配体，在肿瘤微环境（TME）中起免疫抑制调节作用，但其作为治疗靶点的潜力在很大程度上仍然难以捉摸。在这里，研究者表明Gal-9抗体中和结合抑制共济失调毛细血管扩张突变（ATM），一种对DNA损伤反应（DDR）至关重要的激酶，是一种很有希望的癌症免疫治疗方法。

在同基因小鼠模型中，肿瘤中ATM的基因缺失显著增强了抗Gal-9治疗。从机制上讲，ATM抑制通过cGAS STING干扰素β（IFNβ）先天免疫途径大大上调了各种人类和小鼠肿瘤细胞中Gal-9的表达和分泌。Gal-9抑制剂与AZD1390（一种目前在临床试验中评估的选择性ATM抑制剂）联合使用，可显著抑制多种同基因小鼠模型中的肿瘤生长并延长生存期，包括免疫原性较差的LLC肺肿瘤，其对PD-1/PD-L1阻断无反应，同时伴有T细胞浸润增加。

Gal-9阻断与ATM抑制相结合可增加T细胞浸润。

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36778120/

综上所述，本研究揭示了DDR和“免疫检查点”蛋白Gal-9之间有趣的联系。通过STING/IFNβ诱导Gal-9可能是肿瘤侵入免疫监测的一种新机制，从而限制DDR靶向治疗的抗肿瘤疗效。这些发现具有重要的临床意义，突出了Gal-9作为a-T综合征和ATM缺乏肿瘤的一个有希望的治疗靶点，并揭示了将ATM抑制与抗Gal-9治疗相结合作为癌症治疗的一种新策略。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Shuang Zheng et al. Galectin-9 blockade synergizes with ATM inhibition to induce potent anti-tumor immunity. Int J Biol Sci. 2023 Jan 16;19(3):981-993. doi: 10.7150/ijbs.79852.