CMI | 武汉大学林丹丹/钟波/陈小奇发现双硫仑通过靶向RNF115改善STING/MITA依赖性炎症和自身免疫

在稳态条件下，宿主DNA被隔离在细胞核或线粒体中。在应激条件下，核DNA或线粒体DNA (mtDNA)渗漏到细胞质中并在细胞质中积累，或者在DNA酶II和TREX1等基因突变的作用下，激活cGAS-cGAMP-STING轴，诱发严重炎症。例如，TREX1是一种降解自身DNA的DNA外切酶，TREX1的功能丧失突变与人类自身免疫性疾病密切相关，如Aicardi-Goutieres综合征(AGS)、视网膜血管病变伴脑白质营养不良(RVCL)和系统性红斑狼疮(SLE)。TREX1的功能缺失突变或敲除导致细胞质中自身DNA的积累和cGAS-cGAMP-STING通路的持续激活，从而引发自身免疫反应。因此，Trex1-/-和TREX1D18N小鼠会出现严重的全身性炎症，并表现出致命的自身免疫，这种免疫可以通过STING的缺失在基因上得到拯救，这表明STING在由自身DNA引起的自身免疫性疾病中发挥着重要作用。

除了胞质DNA外，STING的功能获得突变(其中最常见的是STINGN154s和STING V155M)介导下游信号通路的激活，导致一种称为STING的自身免疫性疾病，与婴儿期发病相关的血管病变(SAVI)。SAVI患者表现为全身性炎症、间质性肺疾病、外周血单个核细胞(PBMCs)中IFN产生和ISG特征表达旺盛。在小鼠模型中，携带STINGN153S或STINGV154M突变(分别与人类STINGN154S或STINGV155M同源)的杂合敲入小鼠表现出骨髓细胞扩增、T细胞减少、肺部炎症和过早死亡。

激活功能性NF-κB途径和炎症基因特征，而不是激活IRF3途径，在STINGN153S小鼠中起主导作用，因为在STINGN153S小鼠中删除IRF3、IRF7或IFNR1不能挽救致命的自身免疫表型。在机制上，在缺乏cGAMP的情况下，获得功能的STING突变体会自发和组成性地从内质网转移到高尔基体，从而触发炎症细胞因子的诱导。然而，STING的功能获得突变体是否需要翻译后修饰来实现其自发的ER-to-Golgi易位以及相关的潜在机制尚不清楚。因此，破译STING激活的调控机制和靶向活化的STING将为理解自身免疫和开发自身免疫性疾病的潜在治疗策略提供见解。

抑制RNF115可下调SLE患者外周血细胞中促炎细胞因子的表达（Credit: Cellular & Molecular Immunology）

RNF115参与乳腺癌、肺腺癌和胃癌的肿瘤发生和恶性细胞的迁移。最近报道，RNF115通过催化RAB1A和RAB13的泛素化并抑制它们与鸟苷二磷酸(GDP)解离抑制剂(GDI)的相互作用来抑制TLRs的再激活，从而负性介导内质网和高尔基体后TLRs的转运。还证明，RNF115通过催化MAVS的泛素化，构成性地破坏MAVS的稳定。相反，RNF115介导STING的k63连锁泛素化，促进其在HSV-1感染后的寡聚、运输和活化。然而，在自发性炎症的情况下，RNF115是否调控STING的活性，以及其潜在的机制仍有待研究。

该研究报道RNF115是一种E3连接酶，在Trex1-/- 细胞和组织中与STING相互作用。RNF115通过催化STING或STINGN153S的k63连锁泛素化来促进STING介导的炎症和自身免疫，该泛素化被RNF115抑制剂双硫醚(DSF)减弱。RNF115的缺失或药理抑制可减弱Trex1-/-小鼠和STINGN153S/WT骨髓嵌合小鼠的自身免疫表型。此外，敲除RNF115或用DSF治疗显著下调外周血dsDNA浓度高的SLE患者外周血PBMCs中IFN-α、IFN-γ和促炎细胞因子的表达。从机制上讲，敲除或抑制RNF115会损害TREX1缺陷小鼠细胞和器官中与K63相关的STING泛素化和寡聚化，并抑制髓细胞中STINGN153S的高尔基定位。该研究结果强调了STING受RNF115调控作为自身免疫性疾病治疗干预靶点的过程。