北京友谊医院柳柯教授团队《ACS Nano》发文阐述采用单次中耳递送载药水凝胶治愈噪声性聋的研究

近日，首都医科大学附属北京友谊医院柳柯教授团队与清华大学材料学院尹斓教授课题组联合在纳米科学领域顶刊《ACS Nano》以长文（Research Article）发表题为“Complete Restoration of Hearing Loss and Cochlear Synaptopathy via Minimally Invasive, Single-Dose, and Controllable Middle Ear Delivery of Brain-Derived Neurotrophic Factor-Poly (DL-lactic acid-co-glycolic acid) -Loaded Hydrogel” 的论文，详细阐述了采用单次、微创、可控的中耳注射方法，将负载BDNF-PLGA的温敏水凝胶递送至中耳腔，通过定时缓释作用完全恢复了噪声暴露后小鼠的听力损失和耳蜗突触损害的系统工作。

首都医科大学附属北京友谊医院于倩茹博士、郭瑞医生、清华大学材料学院刘胜楠博士为共同第一作者，柳柯教授（末位通讯）与清华大学材料学院尹斓教授为通讯作者。

噪声性听力损失是感音神经性聋的主要形式之一，世界卫生组织估计全球有数亿人口正在遭受噪声性聋的困扰。未来十年，噪声暴露所导致的听力损害人群数量将会大幅上升。长期以来，噪声性听力损失的治疗始终是临床上难以解决的棘手问题，其中最重要的痛点是药物无法通过常规给药方式穿越血迷路屏障进入内耳发挥治疗作用。而通过中耳递送的局部给药方式可能为感音神经性聋的治疗带来新的希望。

在这项研究中，合作双方首先设计并定制了一种可进行鼓室注射的中耳药物递送系统，这个系统包含PLGA-PEG-PLGA温敏水凝胶、PLGA纳米缓释微球以及负载药物-脑源性神经生长因子(BDNF）。这种专门用于鼓室注射的水凝胶在温度低于30.5℃时转变为液态，在温度达到37℃时可快速转变为半固体状态，该特性确保了药载水凝胶适于鼓室注射并长时间在中耳腔驻留。对制备的水凝胶进行表征实验证明，BDNF-PLGA微球具有良好形态，负载BDNF-PLGA的PLGA-PEG-PLGA水凝胶在两周时间内可完全降解，该温敏药物递送系统具有高效的药物缓释能力。

接下来，课题组观察了注射进入中耳的药载水凝胶在2周时间内向内耳释放BDNF的效果，结果显示，经过凝胶缓释进入内耳的药物浓度和剂量均显著高于单纯药物中耳注射组，仅稍低于经半规管手术直接导入药物的观察组，提示这种温敏药载水凝胶进入中耳后具有十分优异的内耳缓释效果。进一步，研究发现经过中耳递送进入内耳的BDNF可有效激活TRKB信号通路，发挥对耳蜗带状突触损害的修复作用。同时，课题组对噪声诱导听力损失和带状突触损害的小鼠进行药载温敏水凝胶鼓室注射，并在注射后第2天、第7天和第14天分别检测小鼠听力的变化情况。

结果显示，负载BDNF的水凝胶注射后第7天即可在小鼠中观察到听力恢复现象，至注射后第14天，小鼠听力得到了完全的恢复：即与未经过噪声暴露的正常对照组小鼠相比，两组小鼠的听力阈值已无显著差别。此外，这项研究还展示了药载温敏水凝胶在‘鼓室注射-中耳驻留-排出体外’这个过程中的动态变化情况。为了便于观察，研究人员利用食品添加剂（SUGARMAN）将注射水凝胶调成墨绿色，利用高分辨内窥镜系统对整个操作及变化过程采集图像，结果显示，在鼓室注射后水凝胶即充满中耳腔，至注射后第14天，通过8-12小时的变温调节作用，中耳内驻留水凝胶再次变为液态并经咽鼓管全部排出体外，进而提示这种中耳载药温敏水凝胶的递送系统具有微创、可控、可排出及无残留等特点。

上述研究展示了一种高效、可控、微创、无残留以及单次操作的新型中耳递送给药体系（图1），在动物实验水平上证明了‘一针治愈耳聋’是可以实现的干预目标，有望引领未来感音神经性聋治疗方式的新变革，并可能具有重要的临床转化前景。

图1. 研究总体策略、机制及流程示意图

该研究受国家自然科学基金面上项目（82071037）和重点项目（81830030）的支持。

柳柯，首都医科大学附属北京友谊医院教授、博士生导师、博士后合作导师、北京市临床医学研究所耳鼻咽喉头颈外科研究室主任。长期从事耳鼻咽喉头颈外科临床和基础研究工作，致力于耳聋及耳科重大疾病的发病机制与干预研究。近年来主持耳聋相关领域国家及省部级课题11项，在《ACS Nano》《AHM》《Mol Cell》等国际权威期刊上发表本领域SCI论文60余篇。以主要获奖人获省部级科技进步奖3项。