Nat Biotechnol：重大进展！新型异源双链寡核苷酸有效跨过血脑屏障，有潜力治疗一系列中枢神经系统疾病

2021年8月18日讯/生物谷BIOON/---反义寡核苷酸（antisense oligonucleotide, ASO）疗法有可能在基因水平上改善许多神经退行性疾病，抑制有害蛋白质或非编码RNA的产生。在此之前，在中枢神经系统（CNS）中实现足够浓度的ASO递送和全身给药是困难的。

为了克服这一障碍。在一项新的研究中，来自日本东京医科牙科大学、武田制药公司（Takeda Pharmaceutical）和美国Ionis制药公司（Ionis Pharmaceuticals）的研究人员开发出一种药物递送平台：胆固醇偶联的异源双链寡核苷酸药物通过静脉或皮下给药有效地穿过血脑屏障（blood–brain barrier, BBB）。相关研究结果于2021年8月12日在线发表在Nature Biotechnology期刊上，论文标题为“Cholesterol-functionalized DNA/RNA heteroduplexes cross the blood–brain barrier and knock down genes in the rodent CNS”。

进化使大脑具备了抵御机械和分子损伤的能力。血脑屏障是毛细血管内壁的内皮细胞组成的一种选择性的半渗透屏障；它与特定的转运蛋白合作，作为血液循环和中枢神经系统之间的挑剔的看门人，阻止包括药物在内的外来分子。

ASO是药物分子，可以在基因水平上治疗疾病。它们由几十个碱基对组成，以“反义”或相反的顺序排列，通过与mRNA靶标的“有义”链结合来阻止致病蛋白的产生。单链ASO对中枢神经系统疾病（如脊髓性肌肉萎缩症）显示出巨大的前景。然而，它们在全身给药后不能有效进入中枢神经系统，需要直接进行鞘内注射。这可能是危险的，特别是对腰椎畸形或使用血液稀释剂的患者。

这些作者最近开发出能够在体内高效降解RNA的DNA/RNA异源双链寡核苷酸（heteroduplex oligonucleotide, HDO）技术。论文第一作者、东京医科牙科大学的Tetsuya Nagata解释说，“我们发现，与胆固醇偶联的ASO（cholesterol-ASO）不同，胆固醇偶联的HDO（cholesterol conjugated HDO, Chol-HDO）在实验动物皮下或静脉注射后能有效地到达中枢神经系统。Chol-HDO平台显示出显著的剂量依赖性靶基因表达减少，在所有中枢神经系统区域和细胞类型中的作用时间延长。”

胆固醇偶联的异源双链寡核苷酸在静脉或皮下给药后可更有效地跨过血脑屏障，达到中枢神经系统。图片来自Nature Biotechnology, 2021, doi:10.1038/s41587-021-00972-x。

此外，这些作者证实，这种有益的结果不是以牺牲血管屏障的完整性为代价的。他们还调查了多次注射以及皮下给药（可能是自行给药）的药代动力学。此外，这些效果在不同的物种和靶向其他神经退行性疾病（比如1型肌营养不良症、亚历山大病和肌萎缩侧索硬化症）的靶基因中得到了证实。

Nagata说，“全身给药的剂量较高，预计会出现不良反应，如血小板的轻度减少。然而，分次或皮下给药可以挽救这些不良反应。我们也可以通过鞘内给药开始治疗，迅速达到治疗浓度，然后根据需要进行静脉或皮下维持给药。”

论文通讯作者、东京医科牙科大学的Takanori Yokota声称，“我们的创新治疗平台用于血液到大脑的ASO递送，可能会彻底改变对神经退行性疾病的管理。未来的研究将有助于确定特定的分子途径，以便优化ASO药物在中枢神经系统的递送。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Tetsuya Nagata et al. Cholesterol-functionalized DNA/RNA heteroduplexes cross the blood–brain barrier and knock down genes in the rodent CNS. Nature Biotechnology, 2021, doi:10.1038/s41587-021-00972-x.