Nat Neurosci：科学家利用干细胞在人类神经元中重现帕金森疾病发生的标志特征，剑指路易体和免疫系统

路易体是帕金森病和其他相关神经性疾病的一个重要标志。理解它们是如何形成的，对于开发更好的治疗方法至关重要。

近日，一篇发表在国际杂志Nature Neuroscience上题为“Modeling Parkinson’s disease pathology in human dopaminergic neurons by sequential exposure to α-synuclein fibrils and proinflammatory cytokines”的研究报告中，来自麦吉尔大学等机构的科学家们通过研究重现了人类神经元中路易体的生长过程，并追踪了其形成的原因和方式。这一发现揭示了免疫系统在这一过程中的重要作用，为未来的药物开发提供了新的线索。

路易体是由神经元中错误折叠的蛋白质堆积形成的。过去，科学家们只能通过解剖大脑来研究路易体，但这并不理想，因为细胞在人死后会迅速分解。这次，研究人员利用人类干细胞在活的多巴胺能神经元中制造出路易体。多巴胺能神经元在帕金森病患者体内特别容易受损。

科学家利用干细胞在人类神经元中重现了帕金森疾病发生的标志特征

图片来源：Nature Neuroscience (2024). DOI:10.1038/s41593-024-01775-4

研究人员将多巴胺能神经元与一种名为α突触核蛋白的蛋白质进行孵育，这种蛋白质在路易体中非常常见。同时，他们还引入了免疫反应。结果发现，路易体只有在多巴胺能神经元同时暴露于高水平的α突触核蛋白和免疫刺激时才会形成。如果没有免疫挑战，路易体就不会发育。此外，当在其他类型的细胞（如皮质神经元）中进行相同的实验时，路易体也不会形成，这表明这种效应对于多巴胺能神经元是特异性的。

通过实时追踪路易体的形成，研究人员发现，免疫反应会损害细胞的自噬过程，即清除受损细胞物质的过程。在多巴胺能神经元中，路易体是膜结合的，包含其他细胞器和膜片段，这与之前认为路易体完全由错误折叠的蛋白质组成的观点有所不同。

这项研究首次证明，α突触核蛋白和免疫反应是路易体形成所必需的，而且这种效应对于多巴胺能神经元是特异性的。这些发现揭示了路易体的形成和结构特性，对未来的药物开发具有重要意义。

研究者Peter McPherson教授表示：“在活体神经元中复制路易体的形成是理解帕金森病和其他神经性疾病关键方面的重要一步。这些神经元来自健康患者的干细胞，表明如果暴露于合适的环境，任何人都可能患上帕金森病，因此，患病的遗传倾向或许并不是必要的。”

这些研究结果支持了先前的研究，即免疫反应在帕金森病的发生过程中扮演着重要角色。未来的研究将重点探讨过度兴奋的免疫系统引起的炎症如何在与α突触核蛋白结合后导致路易体的形成。总的来说，这项研究揭示了免疫诱导的溶酶体功能障碍可能促进帕金森病病理学的发生和进展。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Bayati, A., Ayoubi, R., Aguila, A. et al. Modeling Parkinson’s disease pathology in human dopaminergic neurons by sequential exposure to α-synuclein fibrils and proinflammatory cytokines. Nat Neurosci (2024). doi：10.1038/s41593-024-01775-4