Cell Metabolism：伊塔康酸通过增强单核细胞衍生树突状细胞中由 mtDNA 介导的 PD-L1 表达，以损害对疟原虫的免疫控制

每年约有 2 亿人感染疟原虫，约有 40 万儿童死于感染，造成发展中国家社会和经济的不稳定。疟疾是一种复杂的多系统疾病，寄生虫和宿主的多种因素都会导致疾病的严重程度。严重形式的疟疾与全身炎症和宿主代谢紊乱有关；然而，人们对这些结果之间的相互作用知之甚少。因此，了解介导宿主抗感染或易感感染的代谢机制对于改善疟疾患者的临床管理至关重要。

近段时间，来自美国马萨诸塞州伍斯特市马萨诸塞大学陈医学院医学系的Theresa Ramalho教授及团队利用夏巴迪疟原虫疟疾模型，旨在证明伊它康酸在 MODCs 中造成的线粒体破坏会导致 CD8+ T 细胞的抑制作用，从而增强寄生虫血症，ACOD1 和伊他康酸是辅助抗疟治疗的潜在靶点。

结果显示,在疟原虫急性感染期间，MODCs 中的糖酵解作用增强,在限制细胞因子释放的同时，伊塔康酸还能通过 STING/IRF3/IRF7 途径促进 MODCs 的 PD-L1 表达，从而降低 CD8+ T 细胞的反应性，增强宿主对 Pc 感染的易感性。该实验发现与 WT 小鼠相比，无 itaconate 的 Acod1-/- 小鼠促炎细胞因子水平升高，PD-L1 表达水平降低，对 Pc 感染的抵抗力增强，并证明在病理情况下，髓系细胞可在体内和体外合成中乌头酸盐。该研究还发现在感染小鼠的 MODCs 中，促进单核细胞释放 IL-6 和 TNF 的 IκBζ 被伊塔康酸抑制。关于线粒体损伤的数据显示，在疟原虫感染期间，IFNγ/PPARγ 轴诱导的伊他康酸积累破坏了 MODC 中的 TCA 循环，损伤了线粒体并导致线粒体基因组片段释放到细胞质中，MODCs 中 RIG-I 和 MDA5 的表达增加。

内源性伊它康酸限制了 CD8+ T 细胞的活化，并增强了对 Pc 感染的易感性

总之，该实验首次展示了伊塔康酸在调节免疫反应和提高寄生虫感染易感性方面的重要性。该研究结果一致表明，伊塔康酸能提高宿主对感染的易感性。因此，以 ACOD1 为靶点并限制伊它康酸的供应可增强对疟原虫的免疫反应，从而提高传统抗疟疗法的疗效。

参考文献：

Ramalho T, Assis PA, et. Itaconate impairs immune control of Plasmodium by enhancing mtDNA-mediated PD-L1 expression in monocyte-derived dendritic cells. Cell Metab. 2024 Jan 30:S1550-4131(24)00008-1. doi: 10.1016/j.cmet.2024.01.008. Epub ahead of print. PMID: 38325373.