Sci Adv：从“防粘连”到“恢复生育力”，安徽理工大学王文新等通过免疫调节可注射水凝胶促进子宫内膜功能性再生

子宫内膜是一种动态组织，由功能层和基底层组成。这些层通过严格调控的基质-上皮串扰经历周期性再生并支持胚胎着床。当这种生理结构被子宫手术或感染（特别是与妊娠相关的刮宫术）破坏时，随后的伤口愈合过程变得异常。

这种异常修复导致纤维化，最终导致宫腔粘连（IUA）。在此类情况下，子宫内膜常无法再生至其正常结构，导致育龄女性中月经紊乱和不孕的高发。据估计，全球9%至18%的育龄女性受不孕影响，根据临床证据，子宫内膜损伤及随之而来的胚胎容受性损害是其主要原因。

目前，IUA的临床管理主要基于宫腔镜下粘连松解术以恢复正常宫腔结构。该操作后通常放置宫内节育器、球囊或常规水凝胶作为物理屏障以降低复发风险。雌激素治疗常同时使用以促进子宫内膜再生并尽量减少再粘连的可能性。

在这些策略中，基于可注射水凝胶的物理屏障因其良好的生物相容性、适应性机械柔软性以及均匀覆盖和隔离创面的能力，在子宫手术后被广泛使用。与刚性植入物如宫内节育器或球囊相比，可注射水凝胶可更精确和完全地贴合不规则子宫表面。

这一特性减少了机械刺激，抑制了过度的成纤维细胞迁移，防止了异常愈合，并在修复过程中维持了宫腔通畅。

图1. 可注射TR -凝胶治疗子宫内膜纤维化的示意图（摘自Science Advances）

然而，当前可注射水凝胶屏障材料仍存在若干局限性。许多产品是物理交联或配制成微球，导致在动态子宫环境中机械强度不足和稳定性有限。此外，它们的降解速率常与月经周期不匹配，有些降解太快而失去有效性，而另一些则持续过久而干扰组织修复。

此外，宫腔的复杂解剖结构限制了常规可注射水凝胶的贴合性，从而削弱了其整体治疗效果。大多数现有水凝胶仅充当被动物理屏障，缺乏调控子宫微环境的能力。因此，它们无法对抗氧化应激或调节免疫应答以预防纤维化和支持健康的子宫内膜再生。

这些挑战突显了对先进可注射水凝胶系统的迫切需求，该系统不仅要适应复杂的子宫解剖结构并具有受控降解谱，还要提供可靠的抗粘连效应并主动调节子宫内膜微环境。

为应对这些挑战，作者通过丙烯酰化透明质酸（HA-A）与硫醇化透明质酸（HA-SH）之间的迈克尔加成反应，开发了一种原位交联的可注射透明质酸基水凝胶。通过引入高密度的硫醇基团，所得富硫醇水凝胶（TR-gel）被设计为不仅提供物理屏障功能，还赋予抗氧化和免疫调节能力。

具体针对子宫应用，TR-gel表现出良好的可注射性、生物相容性和组织匹配力学性能，形成适应不规则且动态宫腔的稳定屏障。其受控生物降解性（约28天）与月经周期良好匹配，确保保护作用同时避免长期异物滞留。

除作为物理屏障外，TR-gel有效清除活性氧（ROS），从而抑制氧化应激诱导的核因子κB（NF-κB）激活并减轻子宫内膜炎症。这种组合的抗氧化和免疫调节活性保护局部细胞免受ROS介导的损伤，促进组织再生，并将巨噬细胞重编程为抗炎M2表型，从而减轻过度纤维化并促进有利的细胞外基质（ECM）重塑。

在大鼠IUA模型中，TR-gel治疗显著将子宫内膜厚度从正常水平的26.2%恢复至73.6%，并将生育率从25%提高至62.5%。这些结果突显了TR-gel作为一种免疫调节可注射水凝胶系统的临床潜力，该系统不仅有效预防粘连，还促进子宫内膜再生并恢复生育力。

参考消息：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.aef5617