Nature子刊：王美雁等成功开发富含星形胶质细胞的人脑类器官，用于研究阿尔茨海默病等神经系统疾病

索尔克研究所 Fred Gage 教授团队在 Nature Biotechnology 期刊发表了题为：Morphological diversification and functional maturation of human astrocytes in glia-enriched cortical organoid transplanted in mouse brain 的研究论文。

该研究成功构建了一种新型人类大脑类器官模型，其中包含成熟、功能性的星形胶质细胞。这个富含星形胶质细胞的大脑类器官模型能够以前所未有的清晰度和深度来研究衰老和阿尔茨海默病等疾病中的炎症和压力。研究团队使用该模型揭示了星形胶质细胞功能障碍和炎症之间的关系，以及一个潜在的可成药靶点——CD38，来破坏这种关系。

论文通讯作者 Fred Gage 教授表示，星形胶质细胞是大脑中最丰富的胶质细胞类型，但在大脑类器官模型中却未得到充分代表。我们构建的新模型弥补了这一缺陷，提供了一种富含胶质细胞的人类大脑类器官模型，可用于探索星形胶质细胞对大脑功能至关重要的多种方式，以及它们如何在各种神经系统疾病中应对压力和炎症。

从左向右依次是通讯作者Fred Gage，以及共同第一作者王美雁、张蕾

在过去的10年中，类器官（organoid）已经成为一种流行的工具，以弥合细胞和人类研究之间的差距。类器官可以比其他实验室系统更好地模拟人类发育和器官生成，使研究人员能够在更现实的环境中研究药物或疾病如何影响人类细胞。

大脑类器官通常在培养皿中生长，但它们有效产生某些脑细胞（例如星形胶质细胞）的能力有限。星形胶质细胞通过与神经元相同的途径发育，首先作为神经元干细胞开始，直到分子开关翻转，将细胞的命运从神经元转变为星形胶质细胞。为了创建一个具有丰富星形胶质细胞群的大脑类器官，研究团队寻找能够触发这种分子开关的方法。

为了实现这一点，研究团队向培养的大脑类器官中加入特定的胶质化合物，以观察它们是否会促进星形胶质细胞的形成。然后，研究团队开始进行测试，以观察星形胶质细胞是否已经发育，如果已经发育，就进一步确定数量和成熟程度。

胶质细胞富集的人类大脑类器官中星形胶质细胞生成增强

由于在培养皿中培养的大脑类器官仍然缺乏人类大脑的微环境和神经元结构排列。为了创造更接近人类大脑的环境，研究团队将这些类器官移植到小鼠中，让它们在几个月内进一步发育。

论文共同第一作者张蕾博士表示，移植到小鼠体内的人类大脑类器官模型产生了比之前的模型更复杂和分化的星形胶质细胞群。真正令人兴奋的是，我们在类器官中观察到了秩序。人类大脑中功能性细胞群的组织在实验室环境中很难模拟，但我们的类器官模型中的星形胶质细胞却做到了这一点。

将富含星形胶质细胞的人类大脑类器官移植到小鼠大脑后星形胶质细胞的进一步分化和成熟

在观察了移植后的人类大脑类器官中星形胶质细胞的发育和成熟后，研究团队进一步探索了星形胶质细胞在神经炎症过程中的作用。衰老以及年龄相关神经系统疾病与免疫系统和炎症有很强的联系，而星形胶质细胞是否也参与了这种关系一直是神经科学家们想解答的问题。

为了回答这个问题，研究团队将一种促炎化合物引入移植后的大脑类器官，发现一种星形胶质细胞亚型被激活并进一步促进了促炎通路。他们进一步发现CD38在这些反应性星形胶质细胞中介导代谢和能量应激至关重要。而CD38抑制剂可能能够缓解这些反应性星形胶质细胞引起的神经炎症和相关应激。

CD38介导人类星形胶质细胞炎症诱导的代谢和线粒体应激

论文共同第一作者王美雁博士表示，我们创建了一个比以往任何时候都更接近真实人类大脑的研究模型，它拥有人类大脑皮层中发现的所有主要星形胶质细胞亚型，通过这个模型，我们发现了炎症和星形胶质细胞功能障碍之间的联系，并在这一过程中发现CD38是一个潜在的可成药靶点。

值得一提的是，2023年5月，Fred Gage 团队在 Cell 期刊发表论文，开发了富含另一种胶质细胞类型——小胶质细胞的人类大脑类器官，并将其用于自闭症研究。

目前，研究团队正在通过纳入其他脑细胞类型和促进进一步的细胞成熟来改进和扩展他们的人类大脑类器官模型。他们的目标是利用这些复杂大脑类器官模型来更详细地研究大脑功能和功能障碍，希望这些发现能够为阿尔茨海默病等神经系统疾病带来新的干预和治疗方法。