PNAS论文详解！生物素缺乏可导致某些形式的严重神经变性，补充生物素有望加以逆转

2021年1月15日讯/生物谷BIOON/---无论从哪个角度看，碳基生命都源于羧化。也就是说，大气中的二氧化碳与糖的耦合。羧化也是线粒体发挥作用的关键。线粒体中有五种羧化酶，它们有一个共同点---它们都是由共价连接的生物素辅因子来操作的。

生物素也被称为维生素H，以德语单词“Haar（头发）”和“Haut（皮肤）”命名。这是因为即使是轻微的缺乏也会导致头发稀疏、皮疹或指甲脆裂。在一项新的研究中，来自美国哈佛医学院等研究机构的研究人员发现某些形式的严重神经变性，如阿尔茨海默病和帕金森病中出现的额颞痴呆，可以直接由缺乏足够的生物素导致。相关研究结果近期发表在PNAS期刊上，论文标题为“Biotin rescues mitochondrial dysfunction and neurotoxicity in a tauopathy model”。

图片来自Wikipedia。

这些研究人员通过观察患有痴呆症的果蝇发现了这一点。如今，在任何人嗤之以鼻之前，果蝇当被给予正确的基因时实际上是阿尔茨海默病或其他疾病的一种很好的模型。缺陷性MAPT（tau）基因的人类版本会导致这些果蝇患上类似于我们自己大脑中发生的tau蛋白病（tauopathy）。为了深入研究tau的神经毒性，他们在正向基因筛选中研究了7000多个果蝇基因，然后将注意力集中在tauR406W突变体的一个显著的毒性修饰。基因Btnd编码生物素酶（biotinidase），它能从食物来源中提取生物素或从使用过的酶中回收生物素。

生物素以生物细胞素（biocytin）的形式出现，简单来说，生物细胞素就是与赖氨酸相连的生物素。Btnd从生物细胞素中分离生物素，或在羧化酶的作用下从生物素与赖氨酸的连接中分离出生物素。当Btnd在果蝇体内也被削弱时，它们的痴呆症变得更严重了。此外，它们的线粒体也变得畸形和拉长。这些研究人员能够通过简单地给予补充生物素来补救所有这些影响，这表明一些患有痴呆症的人类同样也可能受益。他们还能够完整地揭示将tau和Btnd在功能上连接在一起的机制。

虽然tau的变体经常以高磷酸化的缠结形式粘在一起而在神经元的细胞质中造成破坏，但是其他tau的异构体定位在细胞核内，在那里，它们可以破坏异染色质的结构。异染色质主要由紧密折叠的染色体片段组成，在那里，闲置的基因紧密地堆积在一起。这些有序结构的破坏将可能导致许多基因的异常表达。在目前的情况下，3号染色体25区p带上的Btnd基因似乎有一个特别脆弱的位点。

遗憾的是，这是这些研究人员所能证明的所有事情都是这样发生的。然而，正如我们报道的那样，如今有潜在的方法可以直接看到Btnd区域是否已经受到异常tau的干扰。通过对这个位点进行全空间原位测序，该基因不仅可以定位在细胞核内，而且可以根据数据计算重构整个染色体的折叠状态。虽然这样惊人的能力无疑会很方便，但目前更大的问题是，到底谁可能从生物素治疗中获益？

近期，我们讨论了线粒体在癌症背景下的不当行为，并指出所谓的罕见变异其实并不十分罕见。当人们还没有症状、相对健康的时候，知道自己有哪些变异是比较少见的。生物素酶Btnd就是一个很好的例子。已知约有100种变异以某种方式影响该基因的功能。如今，这些变异在一个专门的变异数据库中不断被追踪，该数据库记录了Brnd的插入、重复、缺失、剪接异常或有义、无义和错义改变。

其中的一些变异会产生无功能的酶，或者完全阻止它的产生，而另一些变异则看似影响不大。维基百科（Wikipedia）告诉我们，“因为这种疾病是以常染色体隐性模式遗传的，所以每个细胞中的一个基因的两个拷贝必须都发生改变，这样一个人才会受到这种疾病的影响。”维基百科在骗我们。任何说类似话的医生都是在骗我们。事实上，在传播这种不受影响的携带者的神话时，科学是在骗自己。

事实是，如果你只携带一个有问题的变体，不管你是否意识到它的存在，你都会在某种程度上受到影响。例如，如果你在23岁时头发迅速稀疏，发际线萎缩了50%，你如何确定自己没有受到影响？你可能会在血液或皮肤细胞中测出你的生物素酶活性，发现它优于50%，但这个水平对你来说真地够好吗？

如上所述，线粒体有五种关键的生物素驱动的羧化酶，把它们列出来是值得的：乙酰CoA羧化酶1和2（或者说A和B），分别用于脂肪酸的合成和氧化；丙酮酸羧化酶，用于糖异生；丙酰CoA羧化酶，用于脂肪酸的β氧化；甲基巴豆酰羧化酶，用于亮氨酸分解代谢。

为了知道你受生物素酶变异的影响有多大，你还需要了解这些使用生物素的酶中可能存在的任何变异的活性。原则上，这些途径中的任何进一步的下游变异也可能需要计算到快速发散方程中。乙酰CoA羧化酶还有另一个维度，这对我们来说很有意思。线粒体乙酰CoA羧化酶1（ACC1）异构体是合成硫辛酸所必需的，硫辛酸是另一种奇怪的辅因子，与生物素有许多相似之处。

例如，结构上相似的含硫生物素和硫辛酸是唯一与母体酶共价结合的辅助因子：在这两种情况下，都是在赖氨酸处结合。硫辛酸的合成在我们的细胞中做了特殊的安排。最近发现，线粒体维持着细菌衍生的脂肪酸合成，以产生硫辛酸的前体。

就目前而言，我们当中谁可能从服用生物素中受益，以及应该服用多少生物素仍然是悬而未决的问题。我们确实知道，如果你缺乏生物素或怀疑自己缺乏生物素，那么应避免食用含有大量纯的亲和素的生鸡蛋清，这是因为亲和素会与生物素结合。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

1.Kelly M. Lohr et al. Biotin rescues mitochondrial dysfunction and neurotoxicity in a tauopathy model. PNAS, 2020, doi:10.1073/pnas.1922392117.

2.Biotin, mitochondria, and dementia: Research reveals a connection
https://medicalxpress.com/news/2021-01-biotin-mitochondria-dementia-reveals.html