中南大学提出替莫唑胺治疗胶质母细胞瘤耐药的新靶点
来源：生物谷原创 2024-03-28 11:22
本研究证明ITPKB在tmz耐药的GBM细胞中高度表达，这意味着它作为耐药的关键调节因子的潜在意义。
胶质瘤是最常见的中枢神经系统原发性恶性肿瘤，预后差，中位生存期低。胶质母细胞瘤(GBM)是胶质瘤中最具侵袭性的亚型，约占50%，对临床和科学界构成了巨大的挑战。目前GBM的标准治疗包括放疗联合DNA烷基化剂替莫唑胺(TMZ)。尽管基础和临床研究都取得了进展，但血脑屏障限制了GBM治疗的有效性。在初始治疗后，大多数GBM患者(近90%)出现原位复发。不幸的是，对于复发性GBM没有有效的治疗方案。因此，迫切需要进一步了解胶质瘤的分子病理，寻找新的药物靶点，开发新的胶质瘤治疗方法。
图片来源：https://doi.org/10.1038/s41392-024-01763-x
近日，来自中南大学的研究者们在Signal Transduct Target Ther.杂志上发表了题为“Suppression of ITPKB degradation by Trim25 confers TMZ resistance in glioblastoma through ROS homeostasis”的文章，该研究揭示了TMZ耐药的新机制，并提出ITPKB作为TMZ耐药GBM的有希望的治疗靶点。
替莫唑胺(TMZ)是胶质母细胞瘤(GBM)的标准治疗化疗药物。然而，耐药性的发展构成了恶性胶质瘤治疗的重大障碍。尽管特定的创新方法，如免疫疗法，已经显示出良好的临床结果，但大多数胶质瘤固有的侵袭性仍然使其难以治疗。因此，迫切需要确定胶质瘤的有效治疗靶点，以克服化疗耐药并促进药物开发。
本研究使用质谱法检查了6对GBM患者的蛋白质组学特征，这些患者接受了原发性和复发性肿瘤的标准治疗和手术。共鉴定出648个具有显著差异表达的蛋白。基因集富集分析(GSEA)揭示了原发性组和复发组之间与代谢脂质和生物氧化相关的途径的显着变化。通过胶质瘤组织阵列和湘雅队列的验证证实，肌醇1,4,5三磷酸(IP3)激酶B (ITPKB)在复发组中大幅上调，与胶质瘤患者的低生存率相关。
在TMZ抗性细胞中，ITPKB的消耗导致与NADPH氧化酶(NOX)活性相关的活性氧(ROS)增加，并恢复细胞对TMZ的敏感性。从机制上讲，复发性GBM样本中E3连接酶Trim25在S100位置的磷酸化降低是ITPKB泛素化减弱的原因。这反过来又提高了ITPKB的稳定性并损害了ROS的产生。此外，ITPKB缺失或ITPKB抑制剂GNF362在胶质瘤异种移植小鼠模型中有效克服TMZ化疗耐药。
E3连接酶Trim25降解ITPKB的示意图，通过ROS稳态参与胶质瘤的TMZ抗性
图片来源：https://doi.org/10.1038/s41392-024-01763-x
总之，本研究证明ITPKB在tmz耐药的GBM细胞中高度表达，这意味着它作为耐药的关键调节因子的潜在意义。通过使用临床信息丰富的配对样本，Trim25被鉴定为负责调节ITPKB稳定性的E3连接酶，阐明了协调耐药的新型ITPKB- nox - ros信号轴。GNF362靶向ITPKB增强了耐药GBM肿瘤对TMZ的敏感性。（生物谷 Bioon.com）
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