在睡眠中悄悄长高！浙江大学顾臻团队等研发生物钟智能贴片，颠覆生长激素疗法

浙江大学药学院、金华研究院和先进药物递释系统全国重点实验室顾臻教授、张雨琪研究员团队联合浙江大学医学院附属儿童医院傅君芬主任医师团队（韩金鹏博士为论文第一作者），在 Nature Materials 期刊发表了题为：Biorhythm-mimicking growth hormone patch 的研究论文。

研究团队受到生长激素夜间连续脉冲分泌行为的启发，发明了一种模拟生物节律的智能生长激素控释透皮贴——（Biorhythm-inspired growth hormone transdermal patch，BRIGHT贴片），通过微针多模块整合技术实现“快速释放+延时释放”的三阶段脉冲给药模式，在健康大鼠和生长基因敲除小鼠模型中均展现出显著的促生长效果。

生长激素是人体促进骨骼生长、调节代谢的关键激素，其分泌具有显著的昼夜节律性，夜间主要呈现三次脉冲式释放，尤其在青春期对儿童身高增长至关重要。然而，临床上重组人生长激素的治疗仍依赖每日皮下注射，主要存在两大痛点：

1）依从性差：长期注射给患者（尤其是儿童）带来疼痛和心理负担，易导致治疗中断；

2）疗效受限：传统注射无法模拟激素自然分泌节律，致使激素浓度波动与生理节律错位，影响治疗效果。

现有缓释技术虽减少给药频率，却难以实现数小时内多阶段脉冲释放，无法精准匹配夜间分泌高峰。因此，开发一种节律同步且方便使用的新型给药系统，有着较为广阔的临床需求。

为模拟激素夜间第一个分泌高峰，受泡腾片设计原理启发，研究团队将泡腾剂成分（柠檬酸与碳酸氢钠）引入高分子交联微针结构中，构筑“即时释放”模块，通过其与组织液迅速反应产生二氧化碳，形成多孔结构，以加速激素从微针中突释。

为模拟激素夜间第二个和第三个分泌高峰，受口服延迟药片设计原理启发，研究团队采用核壳微针结构构筑“延时释放”模块。具体地，将可延时溶胀的药用辅料羟丙基甲基纤维素（HPMC）引入高分子交联微针结构中，作为核壳微针的核心结构；将药用辅料乙基纤维素干燥制备水不溶性的微针外壳结构，引入聚乙二醇作为致孔剂，允许微针外壳在组织液内通过缓慢地致孔剂溶解，形成孔道，以允许组织液浸入微针核心。通过改变微针内核的 HPMC 浓度，可精准调控其溶胀速率，实现预期时间点的外壳延迟破裂和激素释放。采用紫外光固化技术将三个不同的微针模块集成于硬币大小的贴片中，以确保微针结构稳定与多阶段脉冲释放。

图1. 模拟生物节律智能生长激素透皮贴设计示意图。a，人生长激素夜间分泌主要呈现三次连续脉冲释放行为。b，透皮贴通过微针多模块整合技术实现“快速释放+延时释放”的三阶段脉冲给药模式。

BRIGHT 贴片在健康大鼠模型中展现出优异的生长促进效果，与每日皮下注射组相比，在 60 天的检测周期内，其平均身长增加了 10.1 毫米，胫骨和股骨长度亦有显著增加，但体重未引起异常增加，表明生物节律模拟释放方式对刺激生长的积极作用（图2a,b）。进一步，与商用长效生长激素制剂相比，BRIGHT 贴片组大鼠同样展现出了优异的促生长效果。当扰乱 BRIGHT 贴片组大鼠昼夜节律后，其生长促进效果被显著抑制，验证了昼夜节律对生物节律模拟释放行为的重要作用。BRIGHT 贴片在生长基因敲除小鼠模型中同样展现出优异的促生长效果，其生长水平接近同龄正常小鼠，骨生长质量得到显著改善，骨小梁厚度、数量等接近正常小鼠水平（图2c-e）。

图2. 模拟生物节律智能生长激素透皮贴生长促进效果研究。a,b，透皮贴在正常大鼠模型中的生长促进效果研究。S.C.为皮下注射，EF-MN为“即时释放”微针贴片。c,d，透皮贴在基因敲除小鼠模型中的生长促进效果研究。e，透皮贴治疗后基因敲除小鼠的胫骨骨小梁Goldner染色图像。Normal为同龄正常小鼠组。

生物安全评估结果显示，BRIGHT 贴片使用后皮肤残留成分极少，且所用辅料均为药用级，生物相容性良好，具备长期安全使用的潜力。未来，这一仿生药物控释技术可拓展至其他节律依赖性药物递送，促进精准医疗延伸至“节律时代”。