T细胞激活的'黄金平衡' Nat Immunol：T细胞受体与癌症相关抗原的结合强度决定着T细胞的抗癌活性和命运

免疫疗法作为重振免疫细胞抗癌活性或引导T细胞消灭肿瘤细胞的策略，在白血病治疗上展现出良好的前景，但面对实体瘤时却成效不显著。阻止其发挥效果的原因之一是，潜在的杀癌 T 细胞在肿瘤附近会进入不活跃的“衰竭”状态。

在一项新的研究中，来自圣犹大儿童研究医院的研究人员发现亲代 T 细胞捕获癌蛋白的紧密程度决定了其子细胞是成为抗癌效应细胞还是陷入衰竭状态。这些发现对改进免疫疗法具有广泛的意义。

相关研究结果发表在2024年6月的Nature Immunology期刊上，论文标题为“Antitumor progenitor exhausted CD8⁺ T cells are sustained by TCR engagement”。

T细胞是检测和摧毁癌症的关键免疫细胞。每个T细胞表面都有一种特殊的检测蛋白——T细胞受体（TCR），它能与一种癌症相关蛋白结合，从而刺激这种免疫细胞消灭癌症。

这项新的研究表明，T细胞受体与肿瘤蛋白之间的“中等”结合强度能在小鼠模型中产生最佳抗癌活性。

论文通讯作者、圣犹大儿童研究医院免疫学系博士Benjamin Youngblood说，“我们发现，TCR的结合强度和信号强度需适中，过度激活会导致T细胞过早耗竭，减弱抗癌力；而激活不足同样令细胞功能失常。理想状态在于找到那个‘黄金平衡点’。”

早期 T 细胞活化决定抗癌潜力

当 T 细胞与其他免疫细胞接触时，它们会提醒 T 细胞注意肿瘤的存在，这就决定了 T 细胞早期的抗癌潜力。如今人们已经充分认识到，不受控制的肿瘤确实能被患者的 T 细胞识别，但这些细胞通常丧失了杀伤力并逐渐衰退。

此前的研究结果表明，T细胞祖细胞（progenitor T cell）实际上保有非常强大的抗癌潜力，但随后便会失去杀死肿瘤的潜能。因此，人们对如何维持T细胞祖细胞的杀伤力以及是什么促使它们转变为非功能性衰竭T细胞的机制非常感兴趣。

研究团队发现祖细胞与监测肿瘤的免疫细胞间的结合强度是决定其后代功能的关键。仅在TCR与肿瘤抗原的结合力度适中时，才会诞生有效的抗癌细胞。Youngblood描述这一机制为“既简单又精妙”，适宜的刺激使T细胞与提供正面信号的细胞持续互动，而较弱的刺激则令T细胞与抗原提呈细胞分离，导致其功能抑制。

图片来自Nature Immunology, 2024, doi:10.1038/s41590-024-01843-8

特别地，本研究强调了T细胞与树突状细胞间理想接触的重要性，后者在癌症监控中扮演关键角色。树突状细胞向T细胞展示肿瘤抗原片段，TCR与抗原的完美匹配促进了T细胞的增殖与激活。相反，若结合力不足，则T细胞与树突状细胞分离，功能受损。本研究识别了与这些结果相关的基因表达和表观遗传变化，为未来T细胞疗法的改良奠定了基础。

改进抗癌T细胞疗法

当前免疫疗法，尤其是通过抑制免疫检查点来阻止肿瘤抑制T细胞的疗法，其效果受限于T细胞祖细胞池的枯竭。

Youngblood团队的成果为新免疫疗法的开发提供了方向，特别是在选择性激活T细胞祖细胞而非衰竭T细胞以响应治疗上。

此外，这些发现也对CAR-T细胞疗法有所启示，即人工设计的嵌合抗原受体需精确选择能够提供最佳激活信号的肿瘤抗原作为目标，以避免因信号过强或过弱导致的治疗失效。Youngblood总结：“理解T细胞祖细胞向衰竭转变的调控因素，将推动T细胞疗法的进一步提升。”（生物谷Bioon.com）

参考资料：

Xin Lan et al. Antitumor progenitor exhausted CD8+ T cells are sustained by TCR engagement. Nature Immunology, 2024, doi:10.1038/s41590-024-01843-8.