IF=53！四川大学魏霞蔚等团队合作取得新进展

根据最新的GLOBOCAN报告，肺癌仍然是全球癌症相关死亡的主要原因，是男女中第二大最常见的恶性肿瘤，男性的标准化累积终生风险估计为3.8%，女性为1.77%。放射治疗（RT）是一种经过验证的局部肿瘤控制方式，适用于肺癌的各个阶段，大约77%的患者具有循证放射治疗的适应症。广泛使用放疗与5年局部控制率增加8.3%和预后改善4%相关。然而，放射治疗的长期益处往往受到放射耐药的影响，这是一种常见的临床观察结果，导致肿瘤复发。

在过去的几十年里，靶向治疗的发展给肺癌的预后带来了显著的改善，特别是对于那些患有非小细胞肺癌（NSCLC）的患者。最近的一项分析表明，结合靶向治疗有助于降低非小细胞肺癌患者的死亡率。尽管取得了这些进展，但对靶向药物的内在和获得性耐药性的挑战仍然存在，这些靶向治疗和放疗之间复杂的相互作用是一个深入研究的领域。因此，剖析肺癌放射耐药的分子机制，探索靶向治疗与放射治疗相结合的治疗效果是十分必要的。

近年来新出现的证据表明，异质性肿瘤肿块中的特定亚群具有自我更新和多谱系分化能力，是治疗失败的关键因素。这一亚群被称为癌症干细胞样细胞（CSCs），已被广泛记载。CSCs与肿瘤的发生、发展和转移有关。更重要的是，它们具有增强的DNA损伤修复能力，激活促生存信号通路，以及相对休眠，保护它们免受通常针对快速分裂细胞的传统疗法的影响。最近的研究表明，辐射暴露可以诱导非干细胞向CSCs的反分化，从而使肿瘤具有增强的辐射抗性。

放疗后CSCs的富集产生了一个恶性循环：旨在杀死癌细胞的治疗可能无意中扩大了最难治性的细胞区室，导致肿瘤再生和复发。治疗过程中CSCs的丰度已被确立为一项重要的预后指标，也是影响分级放疗实现局部肿瘤控制效果的关键因素。因此，能够根除CSCs或阻止其诱导的治疗策略有望打破这一循环并取得持久的治疗成功。

尽管研究取得了进展，但CSCs介导的辐射抗性的潜在机制尚未完全阐明。干细胞相关基因（包括CD44、CD133、OCT4和ALDH1）的表达升高与放射耐药和不良患者结局相关。然而，控制这些干性基因表达和功能的上游调控网络仍然是该领域的一个中心和未完全回答的问题。

JMJD6在NSCLC组织中表达水平上调，与NSCLC患者的OS呈正相关（图源自Signal Transduction and Targeted Therapy ）

除了基因突变外，表观遗传修饰如组蛋白甲基化、乙酰化和泛素化也对干性基因的调控起关键作用。与遗传改变不同，表观遗传改变是动态和可逆的，使其成为有吸引力的治疗靶点。它们允许癌细胞快速适应环境压力，如辐射，通过改变染色质景观和转录程序，而不改变潜在的DNA序列。一项研究将JMJD6描述为一种精氨酸去甲基酶，特异性针对组蛋白H3在精氨酸2 （H3R2）和组蛋白H4在精氨酸3 （H4R3）。

通过去除这些组蛋白残基上的甲基，JMJD6可以改变染色质结构和基因可及性，从而调节靶基因的表观遗传转录。JMJD6的异常表达参与了一系列恶性肿瘤的病因学和进展，如黑色素瘤、前列腺癌和乳腺癌。在肺癌的背景下，JMJD6被认为是一种致癌基因，促进上皮-间质转化（EMT），这一过程与干细胞样特性的获得密切相关，但其对肿瘤对放射治疗反应的调节的具体贡献有待进一步研究。

该研究揭示了JMJD6在放射耐药非小细胞肺癌（NSCLC）细胞和患者肿瘤中的上调，这与预后降低和转移风险升高有关。研究人员假设JMJD6通过表观遗传将癌细胞重编程为干细胞样状态来驱动NSCLC的放射耐药。

通过人体NSCLC组织阵列、CUT&Tag测序、bulk RNA测序、单细胞RNA测序等一系列体外和体内实验，研究人员旨在确定JMJD6发挥作用的关键下游转录靶点，如EHF，并评估JMJD6基因抑制的放射增敏潜力，为克服RT后NSCLC患者治疗失败的新型组合治疗策略提供依据。

参考消息：

https://www.nature.com/articles/s41392-025-02471-w