CR：乳腺癌细胞，太会装了！科学家发现，乳腺癌细胞会表达免疫标志物模拟免疫细胞，增强增殖与生存能力

伪装敌军，是惯用的突围计策。

而肿瘤细胞也学会了这招，伪装成免疫细胞进行潜逃。

在近日发表于Cancer Research的研究中，美国俄勒冈健康与科学大学的Lisa M. Coussens及其团队首次系统性地提出并验证了“肿瘤免疫拟态”这一概念。他们发现，一部分乳腺癌细胞竟然表达典型的免疫细胞表面受体蛋白，如CD45、CD69等，并借助这种“伪装”行为增强自身在应激条件下的生存与增殖能力，进而推动肿瘤进展。

论文首页截图

乳腺癌的恶性进展不仅源于肿瘤细胞的无限增殖，更与其惊人的“可塑性”密切相关。在肿瘤微环境中，肿瘤细胞可通过“去分化”获得干细胞样特性，进而增强其侵袭、转移和治疗抵抗能力。近年来，越来越多的证据表明，某些肿瘤细胞甚至能够模仿其他细胞类型，如成纤维细胞、内皮细胞乃至神经元，以更好地适应环境、逃避免疫攻击。

为识破肿瘤细胞的“伪装”，研究者从公共数据库和内部样本中整合70例人乳腺癌的单细胞RNA测序数据，并开发了一套不依赖于聚类位置的细胞状态识别流程。通过筛选表达上皮标志物（如KRT14、KRT18、KRT19）并具有拷贝数变异的细胞，他们成功捕获了那些“不走寻常路”的肿瘤上皮细胞。

令人惊讶的是，这些细胞中有一小群（平均<5%）高度异质性的亚群，竟表达23种本应在免疫细胞中出现的表面受体基因，包括CD3、CD14、CD45、CD68、CD69、CD74等。研究人员将这群细胞命名为“免疫拟态细胞”。进一步分析显示，这些细胞不仅高表达去分化相关基因，还富集NFκB信号通路和增殖相关特征，且在高级别、三阴性乳腺癌中更为常见。

为确认这些发现并非技术假象，研究者通过比较CD45阳性与阴性肿瘤细胞的拷贝数变异模式，证实这些细胞确实来源于肿瘤上皮，而非免疫细胞污染。此外，在健康乳腺组织的减容术样本中也发现类似的免疫拟态现象，尤其是在高体重指数患者中更为显著，提示这种状态可能在乳腺癌发生早期就已存在。

接下来，研究团队通过多重免疫组化技术在58例人乳腺癌组织样本中验证了上皮细胞表达CD69蛋白的现象。尽管CD69阳性细胞比例不高，但在超过半数的肿瘤中均可检测到，且在化疗后样本中更为常见，提示其可能与治疗压力下的适应性反应有关。

为进一步探索其生物学功能，研究者在10种人源和小鼠源乳腺癌细胞系中进行流式细胞术检测，确认了CD45、CD69等免疫标志物在蛋白水平的表达。更重要的是，在给予紫杉醇、多柔比星等化疗药物或血清剥夺等应激刺激后，侵袭性细胞系（如MDA-MB-231、4T1）中CD69阳性细胞比例显著上升，且这些细胞同时高表达增殖标志物Ki67，说明它们在逆境中仍保持增殖能力。

为直接验证CD69在肿瘤生长中的作用，研究人员利用CRISPR激活系统在MDA-MB-231细胞中内源性过表达CD69，发现其在低密度培养和软琼脂实验中形成更大克隆，并在小鼠模型中加速早期肿瘤生长和转移灶扩张。相反，在MMTV-PyMT转基因小鼠模型中，敲除CD69基因则显著延缓肿瘤的早期生长速度，降低了总体肿瘤负荷。

综上所述，这项研究揭示了乳腺癌细胞通过“免疫拟态”获得恶性表型的新机制。这类细胞在应激条件下高表达CD69等免疫标志物，并借助NFκB等信号通路增强自身增殖与存活能力，从而在化疗、转移等恶劣环境中“蒙混过关”，推动疾病进展。

未来，针对CD69等免疫拟态标志物的检测或许能成为患者分层、疗效预测的新工具；而靶向这类“伪装”细胞则可能为克服化疗耐药、抑制早期复发提供新思路。

值得一提的是，早在2018年发表于《自然》杂志的一篇重磅论文便描述过肿瘤细胞的免疫伪装计划。该研究发现，肿瘤细胞的染色体高度不稳定会主动激活基因组中的炎症相关通路，使其表现出免疫细胞的特点并获得转移能力。这不仅有利于肿瘤细胞进行免疫逃逸，甚至有可能偷偷跟着免疫细胞潜入感染部位进行发展新的大本营。