Adv Sci：中山大学张新春/李卫昌通过近红外释钙让水凝胶由软变硬，先保干细胞干性再促成骨

由创伤、肿瘤切除或先天性疾病造成的大段骨缺损仍是全球范围内主要的临床难题。尽管自体骨移植仍是临床金标准，但其应用受到供区并发症、感染风险以及移植骨来源不足等因素限制。此外，传统再生策略很少考虑骨愈合过程中细胞外微环境的动态演变，进而导致治疗效果欠佳。因此，亟需构建能够主动匹配骨修复时序性需求的新型生物材料体系。

骨缺损修复是一套复杂的级联反应过程，涉及生化因子、炎症反应与免疫细胞的精密调控。在再生微环境中，基质刚度作为关键力学信号，能够通过机械转导塑造动态微生境。基质刚度与生化浓度梯度、免疫状态相互作用，共同调控细胞命运与组织重建过程。

骨缺损愈合是高度动态的多阶段过程，始于骨髓来源间充质基质细胞（BMSCs）的募集。修复早期，柔软的微环境有利于细胞增殖并维持多谱系分化潜能；而基质刚度逐步上升则会进一步促进成骨分化与组织成熟。尽管BMSCs被视作骨组织工程极具潜力的种子细胞，但细胞流失、细胞衰老以及分化过程难以精准调控等难题制约了其临床转化应用。

越来越多的力学生物学研究证实，基质刚度是决定BMSC细胞命运的核心因素，能够影响细胞骨架张力、力学响应信号通路以及细胞谱系定向分化。因此，具备可程序调控力学性能的水凝胶是一种强有力的策略，可调控细胞时空响应，进而提升骨再生效果。

水凝胶刚度由共价交联、配位键作用与网络拓扑结构共同决定。目前已开发多种力学响应型水凝胶，但植入体内后实现刚度的精准原位调控依旧面临巨大挑战。光热响应型水凝胶已广泛应用于可控药物释放与远程驱动；海藻酸钠–Ca²⁺网络这类离子交联体系虽然力学性能可调，但通常仅能实现静态或预设定刚度调控。

，温敏纳米载体能够实现生物活性物质的温度触发释放，然而其在支架力学调控方面的应用仍鲜有研究。重要的是，上述各类功能化策略大多独立开发，很少兼顾组织修复过程中动态变化的力学需求。本研究将多种功能模块整合至同一体系，实现体内基质刚度的原位、可编程、分阶段自适应调控，使支架力学特性与骨愈合不同阶段的生物学需求相匹配。

图形摘要（摘自Advanced Science ）

本研究构建一种双互穿聚合物网络（IPN）水凝胶体系（PNGMSC），用于模拟骨修复微环境的动态力学演变。第一层网络由生物相容性甲基丙烯酰化明胶（GelMA）、丙烯酰胺（AAm）以及温敏聚（PNIPAm）通过共价交联形成。

经N,N′-双(丙烯酰)胱胺（BACA）表面修饰的金纳米颗粒（AuNPs）作为光热触发单元，实现NIR响应性刚度增强。PNIPAm的相转变能够协同调控网络结构，并提升钙离子介导的交联效率。

第二层网络由海藻酸钠（SA）与Ca²⁺离子配位形成。调控Ca²⁺有效浓度能够精细调节离子交联密度，进而改变基质刚度。为实现原位动态增刚，将负载Ca²⁺的温敏纳米载体包埋于水凝胶内部。在NIR光照下，局部温和升温诱导Ca²⁺可控释放，提升SA–Ca²⁺网络交联密度，最终提高水凝胶整体刚度。

通过调控AuNP浓度与光照时长，可在体内精准实现刚度调控，分阶段调控BMSC生物学行为：早期促进细胞增殖、维持多谱系潜能，后期诱导成骨分化。

综上，该自适应水凝胶平台构建出具备仿生特性且可编程调控的力学生物学微生境，有望攻克骨缺损修复的临床难题，同时为新一代智能生物材料的研发提供新思路。

参考消息：https://doi.org/10.1002/advs.76920