多篇文章聚焦成纤维细胞研究新进展！

本文中，小编整理了多篇研究成果，共同解读科学家们在成纤维细胞研究领域取得的新进展，分享给大家！

图片来源：Brian Aguado

【1】Science子刊：经导管主动脉瓣置换术介导肌成纤维细胞失活，促进心脏重塑

doi：10.1126/scitranslmed.aav3233

在一项新的研究中，来自美国科罗拉多大学安舒茨医学分校和科罗拉多大学博尔德分校的研究人员联手开发出基于生物材料的心脏组织“模拟物”来测量患者对主动脉瓣置换术的反应，从而为了解心脏组织在手术后进行自我重塑的方式提供了新的见解，相关研究结果发表在Science Translational Medicine期刊上。

主动脉瓣狭窄（aortic valve stenosis， AVS）是一种进行性疾病，其特征是心脏瓣膜组织硬化和心脏血流受阻，被称为“无声杀手”，影响12.4%的75岁以上人群，如果不加以治疗，死亡率范围为2～5年。经导管主动脉瓣置换术（transcatheter aortic valve replacement， TAVR）是一种将人工瓣膜放置于阻塞部位的方法，在近几十年来得到了广泛而成功的应用。

【2】Cancer Discov：胰腺癌为什么这么难治？特殊的成纤维细胞或许是幕后黑手！

doi：10.1158/2159-8290.CD-19-0094

胰腺导管腺癌(PDAC)是全球第四大癌症相关死亡原因。大多数PDAC都耐化疗，因此目前还没有有效的治疗方法。了解结缔组织--包围，滋养，甚至保护PDAC肿瘤的基质--是开发有效疗法的关键。

来自冷泉港实验室的研究人员表示，PDAC患者的诊断非常晚，所以我们直到最后阶段才知道他们生病了。我们不能及早诊断病人，因为我们没有诊断工具，而他们对药物也没有反应。药物发挥疗效的一个障碍是基质中的成纤维细胞。PDAC具有丰富的非恶性间质细胞，成纤维细胞是最常见的间质细胞类型之一。研究者在胰腺癌中有很多成纤维细胞，不像其他癌症大多是癌细胞，这些与癌症相关的成纤维细胞(CAFs)可以帮助癌细胞增殖、存活并逃避免疫系统的检测。

【3】Nature：揭示NNMT是癌症相关成纤维细胞的主代谢调节蛋白

doi：10.1038/s41586-019-1173-8

高分级浆液性癌（high-grade serous carcinoma， HGSC）是一种主要起源于输卵管或卵巢并在整个腹腔内扩散的肿瘤类型。HGSC是最常见的卵巢癌形式，也是最致命的。当这种疾病已发生扩散时，大多数患者在确诊时已处于晚期。这种疾病的五年生存率约为50%，在一项新的研究中，来自美国芝加哥大学等研究结构的研究人员通过对肿瘤及其周围组织---特别是周围组织中的称为成纤维细胞的正常细胞---的系统性调查，揭示出一种新的治疗靶标可能潜在地阻止与HGSC相关的快速传播和预后，相关研究结果发表在Nature期刊上。

研究者表示，在此之前，科学家一直专注于肿瘤本身。每个人都这样。但是鉴于这种方法缺乏进展以及肿瘤被不同的肿瘤支持细胞类型（基质）包围着，“我们认为减少对癌症的关注，更多地关注基质（stroma）可能会更好，其中基质是包围着癌症并让它生长的支持组织；在这项新的研究中，这些研究人员发现基质对癌细胞有重要影响。Lengyel说，“在这种情况下，它让它们变得更为恶性、更具侵略性和更具浸润性。基质通常比癌症本身更大。”

【4】Nat Commun：揭示伤口成纤维细胞存在12种亚型，有助于实现无疤痕伤口愈合

doi：10.1038/s41467-018-08247-x

在一项新的研究中，来自美国加州大学欧文分校和宾夕法尼亚大学的研究人员在针对绕过抗疤痕治疗道路上一个关键障碍提出了新见解。他们发现天然的无疤痕皮肤修复过程部分上依赖于循环血细胞的帮助。这些研究结果为开发出通过靶向身体自身血细胞实现无疤痕伤口愈合的潜在疗法指明了方向。相关研究结果发表在Nature Communications期刊上。

皮肤损伤会激活伤口快速修复，这通常导致疤痕形成。与正常皮肤不同的是，疤痕缺乏毛囊和脂肪细胞。产生新的毛发和脂肪是让正常皮肤再生所必不可少的。Plikus及其同事们在2017年发表在Science期刊上的一篇论文中已发现当在愈合伤口期间新的毛囊和脂肪细胞形成时，成年小鼠能够自然地再生出近乎正常的皮肤。新的脂肪细胞由肌成纤维细胞（myofibroblast）再生而来，其中肌成纤维细胞是一种之前被认为不能够转化为其他细胞类型的伤口成纤维细胞（wound fibroblast）。这一发现使得伤口成纤维细胞重新受到关注，并成为抗疤痕治疗的一种有吸引力的靶标。

【5】Sci Immunol：重编程技术可以将成纤维细胞转变为抗原呈递细胞

doi：10.1126/sciimmunol.aau4292

近日，一项刊登在国际杂志Science Immunology上的研究报告中，来自瑞典隆德大学的研究团队首次成功地将小鼠和人类皮肤细胞重新编程为称为树突状细胞的免疫细胞。该过程快速有效，代表了直接重编程诱导免疫的开创性贡献。重要的是，该发现开辟了开发针对癌症的新型基于树突细胞的免疫疗法的可能性。

我们所谓的树突状细胞是免疫系统的哨兵。他们的任务是扫描我们的组织中的外来颗粒，如细菌，病毒或癌细胞，并吞噬它们。他们随后将颗粒分解成更小的片段，称为抗原，并将其呈现在免疫系统的杀伤细胞（T细胞）表面。通过这种方式，杀手细胞可以了解他们要搜索和杀死的传染因子和癌细胞。由于这些关键特征，已经测试了基于树突细胞的策略来治疗癌症患者。然而，癌症可以以这样的方式影响树突细胞，使它们丢失或变得功能失调。因此，我们需要找到为每位患者生成树突状细胞的新方法。现在，隆德的一个研究小组第一次通过一种称为直接重编程的过程成功获得了树突状细胞。他们已经确定了三种必需的蛋白质（PU.1，IRF8和BATF3），这些蛋白质是必需的，足以改变小鼠细胞的身份，使它们成为树突状细胞。他们还证实，相同的蛋白质混合物将人类皮肤来源的细胞重新编程为树突状细胞。

图片来源：M Salzer, IRB Barcelona CC-BY

【6】Cell：科学家破解皮肤衰老难题！成纤维细胞失去身份特征或是罪魁祸首！

doi：10.1016/j.cell.2018.10.012

随着年龄增长，机体的组织会失去功能，并在受到损伤后失去再生的能力，近日，一项刊登在国际杂志Cell上的研究报告中，来自巴塞罗那生物医学研究院等机构的科学家们通过研究解释了皮肤成纤维细胞是如何衰老的。研究者表示，这些皮肤成纤维细胞会使其细胞身份，就好像忘记它们是什么一样，因此细胞的活性会发生改变，从而影响机体组织的健康。本文研究揭示了机体衰老所影响的细胞和分子通路，这样研究人员就有望通过操控这些通路来减缓甚至逆转皮肤的衰老过程。

皮肤成纤维细胞对于胶原蛋白和其它组成真皮的蛋白的产生非常关键，同时其对于保护皮肤屏障的功能以及修复皮肤损伤也很重要；随着机体年龄的增长，真皮就会失去产生胶原蛋白的能力，而且其修复伤口的能力也会明显被损伤。研究者Salvador Aznar Benitah博士说道，老年人常常会面对这些问题，因为其机体皮肤并不能正常愈合，而且屏障功能也会下降，这就会增加皮肤感染和机体系统性感染的风险。

【7】Cancer Dis：新研究揭示癌症相关成纤维细胞异质性成因 或为胰腺癌治疗提供新方向

doi：10.1158/2159-8290.CD-18-0710

胰腺癌是一种恶性程度很高的消化道恶性肿瘤，诊断和治疗都十分困难，其中90%为起源于腺管上皮的导管腺癌。胰腺导管腺癌对常规治疗方法的应答性很差，之前研究表明从组织学上来说，一小部分肿瘤细胞被包裹在一个致密的结缔组织性基质中，而在这个基质中，癌症相关成纤维细胞（cancer associated fibroblast）能够分泌一些因子和细胞外基质成分，参与胰腺导管腺癌进展和化疗抵抗。

来自冷泉港实验室的研究人员在之前一项研究中鉴定出两个不同的癌症相关成纤维细胞亚群，分别具有肌纤维特征和炎症性特征，但是这些细胞为何具有这种差别以及在胰腺导管腺癌中各自发挥什么样的作用目前仍未可知。最近他们又对这一问题进行了更加深入的研究，并将相关研究结果发表在国际学术期刊Cancer Discovery上。

【8】Nature子刊：对源自畸胎瘤的成纤维细胞进行基因改造，可在体内促进骨再生

doi：10.1038/s41598-018-32946-6

多能性的胚胎干细胞形成所有组织类型的分化潜力是由金标准的畸胎瘤（teratoma）形成方法确定的。畸胎瘤是一种良性肿瘤，由三个胚层（外胚层，中胚层和内胚层）和未加以组装的组织混合物组成。迄今为止，人们尚不清楚在细胞介导的再生医学中源自畸胎瘤的成纤维细胞（teratoma-derived fibroblast， TDF）是否可作为骨再生的干细胞来源。

在一项新的研究中，来自韩国高丽大学的研究人员从将人胚胎干细胞植入到免疫缺陷的小鼠体内产生的畸胎瘤中分离出成纤维细胞（即TDF）。这些分离出的TDF细胞能够分化为成骨细胞（osteoblast）。他们将编码骨形态发生蛋白2（BMP2）---一种有效的促进骨形成的生长因子---和单纯疱疹病毒胸苷激酶（HSV-tk）的基因导入到TDF细胞中，从而产生一种特定的功能性TDF细胞系（TDF BMP2/HSV-tk），这种细胞系在体内诱导骨再生。通过设计，在骨再生启动后，一旦接受更昔洛韦（GCV， 一种抗病毒药物）处理，这些TDF细胞由于存在HSV-tk/GCV基因标志物而发生凋亡，从而被清除掉。这提示着这个HSV-tk自杀基因可能调节干细胞疗法的副作用，包括不受控制的畸胎瘤和肿瘤形成，相关研究结果发表在Scientific Reports期刊上。

【9】Experi Bio  Med：好心做坏事儿！心脏成纤维细胞竟会导致心脏病！

doi：10.1177/1535370218761628

一项近日发表在《Experimental Biology and Medicine》的文章发现心脏的支持细胞（也就是成纤维细胞）可以选择性地被心脏病中存在的因子激活，研究人员发现，免疫细胞分泌的转化生长因子-beta1(TGF-b1)是心肌成纤维细胞的主要激活因子，促进了疤痕组织的形成。

心血管疾病是目前美国的最大死因，每年造成了3200亿美元的医疗开支。心肌梗死（最常见的心血管疾病）会导致心脏肌肉细胞局部死亡。由于心肌细胞无法再生，伤口处就会形成疤痕。而疤痕组织就是在成纤维细胞对免疫细胞分泌的化学因子及环境刺激做出反应时产生的。过量的疤痕组织将导致心脏输出减少并导致心衰。因此调节成纤维细胞激活的因子可以被用于治疗相关疾病。

【10】Nature：重大突破！利用单细胞转录组分析揭示成纤维细胞转化为心肌细胞机制

doi：10.1038/nature24454

在心脏病发作后，通过逆转瘢痕组织产生健康的心肌组织将会引发心脏学和再生医学领域的变革。在实验室中，科学家们已证实将心脏成纤维细胞（瘢痕组织细胞）转化为心肌细胞是可行的，但是梳理出这是如何发生的细节并不是件容易的事情，而且将这种方法用于临床实践或甚至其他的基础研究项目中一直都是难以实现的。

如今，在一项新的研究中，来自美国北卡罗来纳大学的研究人员将微流体单细胞RNA测序与数学建模、遗传方法和化学方法结合在一起，描述了从成纤维细胞到心肌细胞的细胞命运转化期间逐步发生的分子变化。在北卡罗来纳大学医学院病理学与实验室医学助理教授Li Qian博士的领导下，这些研究人员不仅成功地重建了单个成纤维细胞在这个过程中选择的路径，而且还鉴定出在成纤维细胞转化为心肌细胞期间发挥着重要作用的分子通路和关键性调节物，相关研究结果发表在Nature期刊上。（生物谷Bioon.com）

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