Cancer Res：科学家有望开发出抵御对疗法耐受的淋巴瘤的新型疗法策略

近日，一篇发表在国际杂志Cancer Research上题为“XPO1 enables adaptive regulation of mRNA export required for genotoxic stress tolerance in cancer cells”的研究报告中，来自Weill Cornell医学院等机构的科学家们通过研究发现了一种能使得一些癌症对疗法产生耐受性的特殊分子机制，这种机制涉及信使RNAs分子从细胞核到细胞质的穿梭，最终就会促进癌细胞的DNA修复，因此这些癌细胞或许就会阻断旨在损伤其DNA的疗法的进行。同时，在文章中，研究人员还揭示了一种获批的化疗药物组合，其中一种能靶向作用促DNA修复的机制，从而有望帮助治疗一些持续性的病例。

这项研究中，研究人员重点关注了弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL），相关研究发现或许也适用于其它癌症类型。DLBCL是一种最常见的淋巴瘤形式，其每年仅在美国就影响着大约3万名患者，一线疗法能治愈大约三分之二的患者，但对于那些没有治愈或疾病复发的患者而言，其在基于标准化疗的治疗方法中表现也较差。此前的研究结果表明，耐药的DLBCL通过长会表达高水平的XPO1蛋白，2019年，FDA就批准了名为塞利尼索（selinexor）的新药来用于靶向作用XPO1并抑制其活性，这种药物能阻碍表达高水平XPO1蛋白的淋巴瘤的生长，通常也能被用来治疗一些难治性的病例，然而并不是所有难治性疾病患者都会对这种药物产生反应。塞利尼索本身是非常有效的，然而其只是没有研究人员希望的那样表现良好，这或许就促使研究人员需要寻找新方法来改善这种药物的疗效。

与此同时，研究人员也正在试图学习药物塞利尼索具体是如何发挥作用的，其靶点XPO1能将数百种蛋白质和特定RNAs输出细胞核，主要是为了分离出不应该出现在细胞核中的蛋白质，比如核糖体蛋白等。然而，研究者发现，其中一些XPO1输出的蛋白质能与mRNA分子结合，因此这些mRNAs就能从细胞核输出到细胞质，并在那里被翻译成为蛋白质，这种新型机制或许就表明，细胞中XPO1的数量和活性会影响多种基因的表达水平。研究者Leandro Cerchietti博士说道，我们发现其并不仅仅能调节一些蛋白，其还能协调这些大程序，并允许细胞快速调整其蛋白质组，并在癌细胞一直遭遇的不同压力下生存。

科学家有望开发出抵御对疗法耐受的淋巴瘤的新型疗法策略。

图片来源：Cancer Research (2023). DOI:10.1158/0008-5472.CAN-23-1992

随后研究人员从患者身上提取了一些对疗法耐受的DLBCL细胞，并将其移植到临床前模型中，结果发现，高水平的XPO1最终会增加保护细胞抵御DNA损伤所致死亡的基因的表达，而利用药物塞利尼索来抑制这些模型中的XPO1就会增加淋巴瘤对DNA损伤化疗和基于免疫疗法的敏感性。让研究人员激动的是，他们发现药物塞利尼索或许能与其它化疗制剂协同作用；为了在患者身上尽心过测试，研究人员启动了I期临床试验，旨在确定是否这种疗法组合是安全的，以及如果是安全的，其安全剂量是多少。该试验主要招募了对疗法耐受的DLBCL患者，结果表明，联合治疗体系不仅仅是安全的，而且似乎还很有效；尽管数据集太小而无法得出明确的结论，但多名患者的治疗预后或许好于预期效果。

研究人员希望在后续试验中能继续进行测试并完善新的治疗方案，在过去4年左右的时间里对于这种疾病而言或许是一个非常特殊的时期，如今我们拥有了要比刚开始试验时更多的治疗方法。由于体内每个细胞都会表达XPO1，新的研究结果或许具有更广泛的应用前景；研究者表示，还有其它肿瘤也会发生XPO1的过表达，所以其的确值得后期进一步深入研究。

综上，本文研究揭示了XPO1的过表达在癌细胞对DNA损伤的耐受性增加中或许扮演着关键角色，同时也为优化XPO1抑制剂的临床开发提供了新的见解和研究思路。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Rossella Marullo，Sarah C. Rutherford，Maria V. Revuelta, et al. XPO1 enables adaptive regulation of mRNA export required for genotoxic stress tolerance in cancer cells, Cancer Research (2023). DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-23-1992