JCI Insight：全外显子组测序揭秘人类动脉粥样硬化发生的“隐形推手”

近年来，心血管疾病已成为全球范围内的首要死因，其中动脉粥样硬化更是扮演了关键角色。据《柳叶刀》发布的全球疾病负担研究报告显示，2019年心血管疾病导致的死亡人数高达1790万，占全球总死亡人数的32%，作为心血管疾病的主要病理基础，动脉粥样硬化的发病机制复杂，涉及脂质代谢异常、慢性炎症、细胞增殖与迁移等多个环节。近年来，随着基因测序技术的飞速发展，科学家们开始从基因组层面探索动脉粥样硬化的发病机制，特别是克隆细胞群的存在及其作用。

近日，一篇发表在国际杂志JCI Insight上题为“Mutational landscape of atherosclerotic plaques reveals large clonal cell populations”的研究报告中，来自南丹麦大学等机构的科学家们通过研究利用一种全外显子组测序技术对人类动脉粥样硬化斑块中的克隆细胞群进行了深入研究，有望为理解动脉粥样硬化的病理过程提供了新的视角。

文章中，研究人员旨在阐明人类动脉粥样硬化斑块中是否存在克隆细胞群，并探讨这些克隆细胞群在斑块形成和发展中的作用。与以往基于X染色体失活的研究不同，这项研究利用了体细胞突变作为遗传标记来直接追踪斑块内细胞的克隆扩增情况，从而为动脉粥样硬化的病理学研究提供了新的方法学支持。

体细胞突变和局部扩增的克隆细胞群是动脉粥样硬化的固有特征

该研究纳入了13名接受颈动脉内膜切除术的患者，研究人员从其颈动脉斑块中提取DNA样本并同时收集非动脉粥样硬化动脉（如升主动脉和胸廓内动脉）及血液白细胞DNA作为对照；他们采用全外显子组测序技术对样本进行深度测序，并通过生物信息学分析识别斑块特异性的体细胞突变。此外，还利用微滴数字PCR技术对部分突变进行验证。整个实验流程主要包括样本收集与处理、DNA提取、全外显子组测序、数据分析与验证等步骤。通过比较斑块样本与血液白细胞样本的测序结果，研究人员筛选出了斑块特异性的体细胞突变，并据此推断斑块内克隆细胞群的存在及其分布情况。

研究结果表明，13个颈动脉斑块样本中有12个检测到了体细胞突变，而所有非动脉粥样硬化动脉样本中均未检测到突变，这些突变主要集中在与收缩装置相关的基因上，且突变克隆细胞在斑块样本中的比例往往超过10%。此外，部分携带克隆性造血不定潜能（CHIP，clonal hematopoiesis of indeterminate potential）突变的造血细胞能侵入动脉粥样硬化斑块并在斑块细胞群中占据一定比例，这些发现表明，体细胞突变和克隆细胞群是动脉粥样硬化的重要特征之一。

综上，本文研究通过全外显子组测序技术首次在人类动脉粥样硬化斑块中发现了大量克隆细胞群的存在，这些克隆细胞群或会通过不对称细胞增殖在斑块形成和发展中发挥重要作用。此外，研究还发现，CHIP克隆细胞能侵入动脉粥样硬化斑块，这就进一步揭示了克隆性造血与动脉粥样硬化之间的复杂联系，相关研究发现不仅为理解动脉粥样硬化的病理机制提供了新的视角，也为未来的治疗策略提供了新的思路。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Lasse Bach Steffensen,Stephanie Kavan,Pia Søndergaard Jensen，et al. Mutational landscape of atherosclerotic plaques reveals large clonal cell populations, JCI Insight (2025). DOI:10.1172/jci.insight.188281