CRM：以血中菌，寻癌之影！北大人民医院等团队发现，循环微生物组DNA可以作为肺癌早期诊断和复发预测的生物标志物

就在4月初公布的最新数据中，肺癌卷土重来，超越乳腺癌再度“霸榜”，重新成为“全球第一大癌症”和“全球第一大癌症杀手”[1]。早期筛查对于防治肺癌至关重要，早期诊断时患者5年生存率超过90%，相反在转移晚期诊断时5年生存率降至5%以下。此外，约10%-50%的早期肺癌患者会在手术后复发，加剧了肺癌死亡率，需要准确预测复发风险以改善预后，决定适当的辅助治疗。

低剂量计算机断层扫描（LDCT）筛查方式虽然有效，但具有辐射暴露、成本较高等局限性。作为人体表面积最大的器官之一，肺部粘膜表面暴露于外部环境，有利于大量微生物群落的定植，正是这些微生物的存在给了科学家新的灵感，我们或许可以通过查证肺部定植微生物的身份来探出肺部的情况。

近日，北京大学人民医院的邱满堂等人发表在《细胞报告医学》杂志上的最新研究证明[2]，从外周血中分离的循环微生物组DNA（cmDNA）具有成为肺癌早期诊断和复发生物标志物的潜力。 

他们利用全基因组测序技术，分析肺癌患者和健康对照者以及术后3年内有无复发患者的血浆样本，从而开发出基于cmDNA的肺癌诊断模型和术后复发预测模型。从性能来看，两种模型AUC值分别达到93.2%、80.9%，且肺癌诊断模型能够以高敏感性识别早期肺癌。

论文首页截图

定植于肺部的微生物，在肺癌的发展、诊断和预后中扮演着重要角色。肺癌中的共生细菌可以通过与免疫细胞的交互作用促进癌细胞增殖，影响癌症的转移和复发。

科学家们利用从外周血分离出的微生物DNA，即循环微生物组DNA（cmDNA），开发出新的癌症液体活检方法。研究表明，cmDNA在识别结直肠癌、食管腺癌和肝细胞癌中具有高度诊断性能。然而，其在肺癌诊治中的潜力还需进一步研究。

此次，邱满堂等人共招募来自中国航天科工集团七三一医院、北京大学人民医院、江苏省老年病医院、深圳市第二人民医院的416名参与者，包括肺癌患者和健康对照者。他们对从血浆样本中提取的循环DNA（cfDNA）进行了全基因组测序，未与人类DNA匹配的DNA被识别为cmDNA。

研究设计和主要成果

在基于cmDNA开发肺癌诊断模型时，研究团队将315名参与者分为训练集和两个独立测试集。

他们先是对训练集中肺癌患者和健康对照者的cmDNA特征和差异进行分析。结果提示肺癌患者的cmDNA多样性低于健康对照组，并鉴定了46种在肺癌患者中富集、130种在健康对照者中富集的菌种。

微生物组成差异

使用训练集的cmDNA差异数据，研究团队采用随机森林机器学习算法构建肺癌诊断模型。结合两个独立测试集进行验证时，该模型的敏感性为87.7%（95%CI，78.0%-93.6%），特异性为79.4%（95%CI，67.5%-87.9%），AUC值为93.2%（95%CI，89.2%-97.2%）。肺癌患者的预测癌症评分显著高于健康对照者，且根据独立测试集I，研究团队选择癌症评分0.511作为最佳截断值。

更重要的是，该模型对极早期（I 期）和小尺寸（<1cm）肿瘤的敏感性分别为86.5%和87.1%，表明其具有识别早期肺癌的强大筛查能力。

基于cmDNA的肺癌诊断模型性能

同理，在基于cmDNA开发肺癌术后复发预测模型时，研究团队将101名接受过手术的肺癌患者分为训练集和测试集。

在训练集中，他们对术后3年内复发的患者和未复发的长期幸存者的术前（手术当天早上采集）cmDNA特征进行分析，鉴定特定微生物组成作为复发预测标志，构建术后复发预测模型。

微生物组成差异

在测试集中，该模型的敏感性为71.3%，特异性为84.6%，AUC值为80.9%。术后3年内复发的患者的预测复发评分高于未复发患者，且可进一步根据评分中位数将患者分为高风险组和低风险组，高风险组的无复发生存期（RFS） 显著短于低风险组（p<0.001）。在预测复发风险时，Methophilaceae菌群的丰度是最重要的特征，与患者RFS显著相关（p<0.001）。

基于cmDNA的肺癌术后复发预测模型

总而言之，这项研究提供了一种基于cmDNA的全新肺癌筛查方法，能够非侵入性地、在疾病早期阶段以高敏感性对肺癌进行诊断。此外，cmDNA同样能够用于预测肺癌患者的术后复发风险。这一发现有助于提高肺癌患者的生存率，可能改变当前的肺癌筛查和监测策略。