Genes & Devel：免疫疗法联合新型实验性癌症药物或能明显改善机体的抗肿瘤效应

癌细胞的错配修复（MMR，mismatch repair）缺陷会驱动突变发生，并能为免疫治疗提供有用的生物标志物，然而，很多MMR缺陷（MMR-d）肿瘤并不会对免疫疗法产生反应，这或许就突出了靶向作用MMR-d癌细胞的替代手段的必要性。近日，一篇发表在国际杂志Genes & Development上题为“ATR inhibition induces synthetic lethality in mismatch repair-deficient cells and augments immunotherapy”的研究报告中，来自哈佛医学院等机构的科学家们通过研究发现，一种针对实体瘤的实验性治疗方法当与靶向作用特定类型癌细胞的免疫疗法相结合时或许就会变得特别有效。

文章中，研究人员重点研究了一些癌细胞阻碍正常DNA修复从而促进肿瘤形成的方式，这种现象被称为DNA错配修复缺陷；具有这种特征的肿瘤对于免疫疗法尤为易感，最近批准的一种生物标志物或能帮助识别这些癌症，从而改善许多患者的治疗预后；即便如此，只有一半携带这类肿瘤的患者会对免疫疗法产生反应。研究者Zou说道，目前我们迫切需要找到替代方法来靶向作用对免疫疗法无法产生反应的患者机体的肿瘤。

图片来源：https://genesdev.cshlp.org/content/early/2023/11/03/gad.351084.123

这项研究中，研究人员探索了肿瘤细胞中DNA损伤反应的关键调节子—ATR激酶，当ATR在DNA错配修复机器发生缺陷的肿瘤细胞中被抑制时，DNA损伤就会被积累，从而就会驱动细胞死亡和抗肿瘤免疫反应。目前研究人员正在进行临床试验来测试多种ATR激酶抑制剂是否能作为潜在的癌症疗法，利用细胞模型和小鼠，研究人员就发现，这些实验性的ATR激酶抑制剂在与免疫疗法组合时或能发挥更明显的治疗效果。

研究者表示，这种组合性疗法即使在对单独免疫疗法治疗没有反应的肿瘤中也会发挥有效作用，考虑到目前研究人员拥有FDA批准的生物标志物和已经进入后期临床试验的多种ATR抑制剂，研究者Zou所在实验室取得的研究发现或许就能迅速改善ATR抑制剂和免疫疗法在这些错配修复缺陷肿瘤患者中的应用。

综上，本文研究结果表明，ATR抑制剂或能通过诱导合成性致死和增强抗肿瘤免疫力来选择性地靶向作用MMR-d肿瘤细胞，这或许就为补充和增强MMR缺陷引导的免疫治疗提供了一种非常有希望的策略。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Mingchao Wang,Xiaojuan Ran,Wendy Leung, et al. ATR inhibition induces synthetic lethality in mismatch repair-deficient cells and augments immunotherapy, Genes & Development (2023). DOI:10.1101/gad.351084.123