浙江大学研究者们揭示了免疫检查点阻断治疗耐药的单核细胞内在机制

近年来，免疫检查点阻断(ICB)作为一种突破性的治疗方式出现，预示着晚期肝细胞癌(HCC)患者治疗模式的转变。然而，尽管ICB在HCC中的应用迅速，但没有一个候选生物标志物足够强大，可以指导ICB在HCC中的应用。ICB治疗对晚期HCC患者的疗效有限，这强调了对可靠的生物标志物的迫切需求，这些生物标志物能够准确预测治疗效果，并破译对ICB治疗的潜在耐药机制。

图片来源：https://doi.org/10.1186/s13046-024-02985-1

近日，来自浙江大学医学院的研究者们在J Exp Clin Cancer Res杂志上发表了题为“S100A9⁺CD14⁺ monocytes contribute to anti-PD-1 immunotherapy resistance in advanced hepatocellular carcinoma by attenuating T cell-mediated antitumor function”的文章，该研究强调了S100A9⁺CD14⁺单核细胞在预测对ICB治疗反应不足中的重要性，并提供了对ICB治疗耐药的单核细胞内在机制的见解。

随着免疫治疗的广泛应用，缺乏可靠的生物标志物来预测晚期肝细胞癌(HCC)患者的免疫治疗效果已经成为一个新兴的问题。本研究旨在深入研究在III期临床试验(KEYNOTE394)中准备接受抗pd -1单药治疗的HCC患者中能够预测疗效的潜在外周血生物标志物。此外，研究者试图阐明免疫检查点阻断(ICB)抗性的潜在分子机制，并为未来的临床应用提出创新的联合免疫治疗策略。

在接受ICB治疗前，收集患者血液样本进行单细胞RNA测序以评估免疫细胞特征。随后，通过体外实验和小鼠体内模型实验验证S100A9⁺CD14⁺单核细胞在ICB耐药中的作用机制。

研究表明，在抗pd -1治疗反应不理想的患者外周血中，S100A9⁺CD14⁺单核细胞显著富集。此外，研究者还发现Mono_S100A9标记是一种预测性生物标志物，表明在各种肿瘤类型中免疫治疗的疗效降低，生存获益降低。从机制上讲，S100A9通过直接结合CD274 (PD-L1)基因启动子激活PD-L1转录，从而通过PD-1/PD-L1轴抑制t细胞增殖和细胞毒性，从而降低后续抗PD-1治疗的治疗效果。此外，体内研究发现，抑制S100A9可协同增强抗pd -1药物根除肝细胞癌的疗效。

S100A9⁺CD14⁺单核细胞参与抗pd -1免疫治疗耐药作用的示意图

图片来源：https://doi.org/10.1186/s13046-024-02985-1

总之，本研究确定了血液中独特的单核细胞特征S100A9⁺CD14⁺，作为预测晚期HCC患者对ICB反应不良的有希望的生物标志物。阻断S100A9与抗pd -1药物协同作用，促进HCC根除。此外，研究在ICB治疗过程中对这组细胞特征变化的动态监测是否可以快速反映患者的反应，将对优化治疗方案、提高治疗效果以及为未来的个性化医疗提供理论基础具有重要意义。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Xiaoxuan Tu et al. S100A9+CD14+ monocytes contribute to anti-PD-1 immunotherapy resistance in advanced hepatocellular carcinoma by attenuating T cell-mediated antitumor function. J Exp Clin Cancer Res. 2024 Mar 8;43(1):72. doi: 10.1186/s13046-024-02985-1.