Nature Medicine：从CAR-T到CAR-M！实体瘤免疫治疗的下一步革命

CAR-M的作用机制：CT-0508如何增强抗肿瘤免疫

CT-0508是一种针对HER2阳性实体瘤的CAR-M疗法，其核心机制包括：

精准吞噬：CAR-M通过表达抗HER2的CAR，使巨噬细胞能够识别HER2过表达的肿瘤细胞，并启动吞噬作用。相比于传统的CAR-T疗法，CAR-M能够更直接地在肿瘤微环境中执行杀伤功能。

肿瘤微环境重塑：CAR-M释放促炎细胞因子（如TNF-α、IL-6），激活TME中的免疫反应，促进效应T细胞（CD8+ T细胞）浸润，同时减少免疫抑制性细胞（如Treg和M2型巨噬细胞）的比例。此外，CAR-M还能通过募集树突细胞（Dendritic Cells, DCs），增强抗原递呈功能。

抗原递呈与适应性免疫增强：CT-0508促进抗原扩展（Epitope Spreading），增强T细胞活化，放大整体抗肿瘤免疫应答。

此外，CAR-M疗法具有比CAR-T更好的肿瘤组织渗透能力，使其在实体瘤治疗中展现出更大的潜力。尽管如此，CAR-M的持久性和效能仍需进一步优化，以确保其能在患者体内维持足够长时间的抗肿瘤活性。

 CT-0508的安全性与初步疗效

研究设计

该研究为I期、单臂、多中心临床试验（ClinicalTrials.gov: NCT04660929），旨在评估CT-0508在HER2阳性晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性及初步疗效。

研究共纳入14例HER2阳性晚期实体瘤患者，包括：

• 乳腺癌（8例）

• 胃食管癌（2例）

• 涎腺癌（2例）

• 胆管癌（1例）

• 卵巢癌（1例）

其中，9例HER2 IHC评分为3+，5例HER2 IHC评分为2+（且ISH检测阳性）。

 给药方式

CT-0508的输注策略分为两种：

• 分阶段剂量递增组（n=9）：第1天输注10%，第3天30%，第5天60%。

• 单次输注组（n=5）：一次性输注最大剂量。

研究人员采用腺病毒载体（Ad5.F35）修饰CD14+单核细胞，使其表达抗HER2 CAR结构，并诱导其分化为CAR-M，最终经静脉输注回输患者体内。

安全性、疗效及免疫微环境变化

安全性评估

• 无剂量限制性毒性（DLT），患者耐受性良好。

• 64.3%（9/14）患者出现1-2级细胞因子释放综合征（CRS），所有病例均在1-4天内恢复。

• 未观察到免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）。

疗效评估

• 在HER2 3+患者（n=9）中，44.5%（4/9）在8周随访时达到疾病稳定（SD）。

• 在HER2 2+患者（n=5）中，所有病例均表现为疾病进展（PD）。

• 影像学评估显示，部分患者的肿瘤负荷下降，如乳腺癌患者的病灶缩小20%，涎腺癌患者的病灶缩小14%。

免疫微环境变化

• 92%患者的肿瘤活检样本中检测到CAR-M，证明该疗法能有效迁移至肿瘤部位。

• CT-0508治疗后，CD8+ T细胞浸润水平显著上升，并伴随炎症信号通路的激活。

• 62%患者在治疗后ctDNA水平短暂下降，提示潜在的抗肿瘤活性。

挑战与未来优化方向

为了进一步优化CAR-M疗法的疗效，未来还需要在以下几个方面进行深入研究：

提高CAR-M的持久性：当前CT-0508在外周血液中的存留时间较短（约48小时），可能影响长期疗效。

联合免疫治疗：部分患者在治疗后仍出现T细胞衰竭现象，因此可能需要与免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抗体）联合应用。

优化制造工艺：改进巨噬细胞的体外扩增及基因修饰方法，提高CAR-M的质量和功能。

探索新靶点：针对HER2表达异质性，未来可能需要开发双靶点CAR-M或结合其他靶点以提高适应症范围。

CAR-M推动实体瘤免疫治疗新纪元

该研究首次在人类患者中验证了CAR-M疗法的安全性及可行性，并证明CT-0508能够靶向HER2阳性肿瘤，同时重塑肿瘤微环境以增强抗肿瘤免疫应答。尽管疗效仍需进一步优化，但CAR-M疗法有望成为实体瘤免疫治疗的新突破。