《JAMA·肿瘤学》：全方位参与癌症叙事，肠道微生物有望重塑癌症治疗范式！

说起“癌症”和“肠道微生物”，大家都不会觉得陌生。

一方面，肠道微生物领域的研究正值火热，影响甚广，不管和什么疾病牵扯上关系都不会让人觉得惊讶，另一方面，想要攻克癌症，不仅得从肿瘤本身下手，还要想办法调动免疫细胞、改善肿瘤微环境等等，而肠道微生物既在训练免疫系统中发挥重要作用，产生的代谢产物又具有多种功能，所以，如果说它们参与或影响了癌症的发生发展及治疗，也实在正常不过。

那么，截至目前，肠道微生物与癌症的发生发展及治疗之间的关系已经挖掘到了什么地步？在最近的JAMA Oncology杂志上，哈佛大学医学院的研究人员发表了综述文章，进行了回顾与展望[1]。

肠道微生物的生态追求的是“动态平衡”，虽然总是在变化，但互相牵制，而一旦平衡被打破，往往就会出现多样性下降，具有致病能力的微生物占据优势，对宿主的代谢或免疫产生负面影响，促进疾病的发生发展。

肿瘤当然不会放过这个“帮手”，比如大名鼎鼎的幽门螺杆菌，作为胃癌的诱因之一已经数次登上热搜了。研究发现，幽门螺杆菌会诱导胃上皮细胞中抑癌蛋白p53蛋白的降解，从而导致胃癌，而且，幽门螺杆菌分泌的毒力因子CagA蛋白还能够与胃上皮细胞的E-钙黏蛋白产生相互作用，促进细胞快速增殖，增加上皮细胞癌变的风险[2]。

除幽门螺杆菌之外，其他一些能够分泌毒力因子的细菌也同样具有促癌作用，包括产肠毒素性大肠杆菌和艰难梭菌[3,4]。

就算不分泌毒力因子，细菌也有其他办法促癌，像弗氏志贺氏菌和脆弱拟杆菌，可以通过干扰DNA损伤响应或产生氧化应激导致DNA损伤的积累和基因组变异[5,6]，具核梭杆菌则是选择了抑制抗肿瘤免疫这个方向，遏制了NK细胞对肿瘤细胞的杀伤能力[7,8]。

从肿瘤类型上来看，除了胃肠道癌症外，肝癌可能受到胆汁酸等肠道微生物代谢产物的调节，乳腺癌则可能是类固醇的代谢被肠道微生物干扰，导致雌激素谱的变化，甚至随着肠-脑轴研究的增加，脑瘤也被认为可能受到肠道微生物影响。

免疫治疗常被说是“改变了肿瘤治疗格局的疗法”，不过有相当一部分患者无法在免疫治疗中获益，因此，需要一些能够预测治疗响应度的标志物，以及了解疗效异质性的原因，以便筛选适合免疫治疗的患者，甚至改善异质性，提高疗效，扩大获益患者规模。

2015年，两项研究同期登顶《科学》杂志，首次证明了肠道微生物与免疫检查点抑制剂的疗效有关[9,10]。

自此，肠道微生物与免疫治疗的研究就开始一路飞奔，像双歧杆菌和乳酸杆菌这类具有抗炎、激活免疫细胞作用，还能够产生有益短链脂肪酸之类的细菌的受关注程度自然不必说。

近年来的研究还发现了一些新的有潜在抗癌作用的细菌，比如能够提高白介素-12依赖性1型辅助T细胞（Th1）免疫应答，从而增强CTLA-4抑制剂疗效的多形拟杆菌和脆弱拟杆菌[9]，以及能够增强PD-1抑制剂疗效的鼠李糖乳杆菌GG，它通过cGAS/STING/TBK1/IFN调节因子-7依赖性通路诱导树突状细胞产生I型干扰素（IFN-I），让肠道菌群组成转向富含鼠乳杆菌和单形拟杆菌的模式，这是两种众所周知的增加肿瘤浸润树突状细胞和T细胞的细菌[11]。

既然肠道微生物有着如此重要的作用，那么我们就不得不额外关注一下对肠道微生物有显著干扰的抗生素类药物。

尽管有研究显示，万古霉素通过减少有害的革兰氏阳性菌提高了CTLA-4抑制剂的疗效[9]，但是基于更多的研究，由于不具有精准的靶向性，抗生素对患者来说可能弊大于利，会缩短患者的无进展生存期和总生存期[12,13]。这也使得一部分研究人员开始着眼于噬菌体的研究，相比抗生素，它们可以更精准地单独靶向有害菌。

虽然这样看来，利用肠道微生物提高免疫治疗疗效是可行的，但目前，不同临床队列中检测到的相关细菌种类的重叠程度较低，这表明，可能有更多种类的细菌参与这一过程，且在不同的肿瘤类型和病理中有所不同。因此，有必要了解这其中差异的根源所在，寻找有共性的微生物群或代谢产物。

总之，应该考虑将肠道微生物以一种标准化的方法纳入免疫治疗方案的设计中，力求将免疫治疗的异质性最小化，并提高抗肿瘤效果。

在传统的化疗方面，肠道微生物的调节作用主要体现在两个方面：治疗响应和治疗毒性。

一些患者接受环磷酰胺治疗时，由于缺乏记忆Th1和Th17免疫响应，抗肿瘤效果减弱[14]，而肠球菌属和巴恩斯氏菌属细菌则可以通过诱导Th1、Th17，以及肿瘤特异性CD4+和CD8+ T细胞的免疫响应恢复抗肿瘤效果[15]。

患者对化疗的耐药可能也与肠道微生物有关，研究发现，具核梭杆菌靶向TLR4-MYD88免疫信号通路，显著减少miRNA-4802和miRNA-18a的水平，进而增加自噬信号基因ATG7和ULK1的表达，促进了结直肠肿瘤对化疗的耐药性[16]，利用自噬抑制剂或ATG7基因敲除/沉默都可以逆转具核梭杆菌介导的自噬[17,18]。

化疗最为患者所担心的就是治疗毒性，过于严重的毒副作用会限制患者接受治疗的剂量和时长，比如结直肠癌患者常用的伊立替康，它的代谢产物SN38会导致严重的腹泻，患者往往需要减少剂量。

有意思的是，研究发现，SN38在肝脏中会被转化为非活性形式，但进入肠道后，完整的肠道微生物群却能够分泌β-葡萄糖醛酸酶重新激活SN38，增加SN38的水平，这或许就是SN38的严重腹泻不良反应的原因所在。基于这一机制，在临床前研究中，研究人员将伊立替康与β-葡萄糖醛酸酶联用，成功缓解了伊立替康相关的腹泻[19]。

未来几年，肠道微生物与化疗交叉领域的研究非常重要，有望改变现有治疗模式，以增强治疗响应，或减弱治疗毒性。

如果追溯最早的支持肠道微生物对癌症治疗响应和毒性影响的证据，那么应该是血液肿瘤的造血干细胞移植（HSCT）治疗。

研究表明，HSCT期间与移植后的肠道微生物失调和多样性减少与较短的总生存期和较高的移植相关死亡率有关[20]。在治疗响应者和幸存者中的进一步研究发现，较高丰度的布劳特氏菌属细菌与较高的生存率有关[21]，较高丰度的粘液真杆菌则与较低的复发风险有关[22]。

这意味着，粪菌移植（FMT）可能是补偿肠道微生物多样性下降和致病性细菌丰度增加相关不良反应的有效方法，这一点在临床试验中也得到了证实，FMT恢复了存在移植后并发症的患者的肠道微生物多样性，显著降低了腹泻量和频率，完全消除了腹痛综合征，根除了包括艰难梭菌在内的致病菌[23]。不过，目前由于缺少标准化，FMT的使用仍然处于较早期，无法被广泛推广。

放疗与肠道微生物之间关系的研究相对来说较少，相关研究主要集中在减少放疗诱导的肠道黏膜损伤和提高肿瘤杀伤效果方面。

最后是手术治疗，肠道微生物与手术治疗之间关系的关注点通常在手术部位感染和吻合口漏，尤其是结直肠癌。

尽管预防性抗生素治疗和机械性肠道准备等围手术期干预措施旨在减少手术中粪便微生物的影响，但这也会大大降低肠道微生物多样性，反而可能是手术部位感染和吻合口漏的风险因素，还有研究发现，包含60%及以上的黏蛋白降解细菌，例如毛螺菌科和拟杆菌科细菌的肠道菌群结构是吻合口漏的预测指标[24]。

此外，益生菌在术后的使用可能有助于改善患者生活质量，例如植物乳杆菌就被证明可以促进催产素的分泌，调节肠-脑-皮肤轴，加速伤口愈合，预防病原体在手术部位定植，避免手术部位感染[25]。

总的来说，现有的研究支持通过肠道微生物来减轻HSCT、放疗和手术治疗的不良反应，不过，这些研究绝大部分局限于结直肠癌，未来还需要在不同类型的肿瘤中进行研究，以拓宽靶向肠道微生物治疗的可行性。

目前，有多项临床试验正在开展，涵盖我们前面所介绍的各种方向，这可能会彻底改变未来的癌症治疗范式。

尽管如此，靶向肠道微生物治疗的应用仍然有很多限制和不足。

首先，确定微生物组成时的采样样本和分析方法的不统一，可能会造成研究结果的异质性。

其次，即使是健康人之间，肠道微生物组成也有很大差异，而且我们目前对许多肠道微生物的功能缺乏了解，无法定义“理想菌群”，因此，癌症患者如果想要进行益生菌治疗，需要慎之又慎。

再次，人类的肠道微生物组成更加复杂，动物研究的获益向临床研究获益的转化并不稳定，例如临床试验中，补充鼠李糖乳杆菌GG未能显著改善患者HSCT后的肠道微生物组成，而且相比对照组还发生了更高比例的移植物抗宿主病[26]。

另外，正如前面我们对抗生素的关注一样，饮食作为同样对肠道微生物组成影响较大的因素，也需要被额外关注。由于肿瘤同样需要饮食来源的营养成分，因此饮食辅助治疗也是研究方向之一，例如热量限制、生酮饮食，或是限制特定氨基酸含量的饮食等等，饮食在影响肿瘤的同时也会影响肠道微生物组成，这些影响是否有重叠或冲突？如何更有效地调节肠道微生物和抗肿瘤效果？这些都是重要的亟待解决的问题。

我们都知道，癌症的治疗无法依靠单一疗法获得成功，而是需要多方面的联合治疗。因此，还有许多的可能性值得去探索，例如，将手术、免疫治疗与饮食、益生菌/代谢产物治疗相结合，成为一种新的治疗范式，增强抗肿瘤效果，减少全身毒性，以改善癌症的全程管理。

参考文献：

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