Acta Pharm Sin B：五味子酚通过抑制miR-802激活ampk介导的肝脂质代谢调节来改善非酒精性脂肪肝疾病

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是最常见的慢性肝病，它是一种进行性疾病，范围从单纯肝脂肪变性到非酒精性脂肪性肝炎、纤维化、肝硬化和肝癌。肥胖和2型糖尿病是NAFLD的主要危险因素。目前，NAFLD影响着超过25%的世界人口，是一个全球性的健康问题。由于NAFLD的发病机制复杂，目前仍缺乏令人满意的药物治疗方法。值得注意的是，治疗选择仅限于生活方式的调整和间接控制药物，如降血脂剂、胰岛素增敏剂和肝保护剂。然而，对大多数患者来说，长期坚持服用这些药物是困难的，而且大多数间接药物并不总是有效地防止病情恶化。因此，迫切需要开发新的NAFLD治疗药物。

尽管NAFLD的发病机制尚不清楚，但脂质代谢紊乱通常在其发展的初期和关键阶段参与。脂肪酸的新合成增加，脂肪组织的脂质流入，脂质分解减少，可促进肝细胞内过度的脂质沉积，导致肝骨病。因此，逆转肝脏脂质代谢紊乱可能是改善NALFD9的有效策略。腺苷单磷酸活化蛋白激酶（AMPK）是一种重要的代谢调节剂，可调节肝细胞糖脂代谢。

值得注意的是，在高脂肪饮食（HFD）喂养的小鼠中，肝脏AMPK（一个主要导致NAFLD过度脂质沉积的因素）被减弱了。AMPK的激活通过抑制脂肪酸合成和促进脂肪酸氧化来防止肝脏脂肪变性。此外，AMPK的缺失加剧了肝脏特异性AMPK敲除小鼠NAFLD的病理特征。因此，AMPK在减少脂质沉积和改善肝脏脂肪变性中起着关键作用。

异常表达的miRNAs与NAFLD中AMPK功能受损有关。Mirna可通过促进信使RNA的切割或抑制蛋白质翻译来调节转录后基因的表达。NAFLD患者和健康个体的microRNA表达谱差异显著，microRNA异常表达对NAFLD的发生和进展起着至关重要的作用。此外，临床研究表明，某些mirna可作为NAFLD诊断、预后和治疗的生物标志物。

值得注意的是，失调的miRNAs抑制AMPK在肝脏中的表达和活性，促进NAFLD。例如，肝脏miR-33、miR34a、miR-1224-5p和miR-291b-3p在NAFLD中上调，通过抑制AMPK活性导致肝脏脂质代谢紊乱和肝脏脂肪变性。相反，抑制它们的过表达可提高AMPK活性，从而减少肝脏中的脂质积累。因此，miRNA/AMPK轴可能代表NAFLD治疗的潜在治疗靶点。

图片来源：https://doi.org/10.1016/j.apsb.2024.05.014

近日，来自北京协和医学院的研究者们在Acta Pharm Sin B杂志上发表了题为“Schisanhenol ameliorates non-alcoholic fatty liver disease via inhibiting miR-802 activation of AMPK-mediated modulation of hepatic lipid metabolism”的文章，该研究表明五味子酚通过抑制miR-802激活ampk介导的肝脂质代谢调节来改善非酒精性脂肪肝疾病，五味子酚可能是抗nafld药物开发的潜在先导化合物。

非酒精性脂肪性肝病是一种常见的代谢性肝病，以肝脏脂肪变性为特征。目前，令人满意的药物治疗NAFLD仍然缺乏。肥胖和糖尿病是NAFLD的主要原因，具有抗肥胖和抗糖尿病活性的化合物被认为是治疗NAFLD的合适人选。

五味子酚对游离脂肪酸处理HepG2细胞脂质积累的影响

图片来源：https://doi.org/10.1016/j.apsb.2024.05.014

在这项研究中，生化和组织学分析显示，天然木脂素五味子酚（SAL）有效地减少了游离脂肪酸（FFA）处理的HepG2细胞和高脂肪饮食（HFD）诱导的NAFLD小鼠的脂质积累，改善了肝脏脂肪变性。此外，分子分析、microRNA (miRNA)-seq和生物信息学分析显示，SAL可能通过靶向miR-802/腺苷单磷酸活化蛋白激酶（AMPK）途径改善NAFLD。在NAFLD小鼠中，肝脏特异性过表达miR-802显著损害了sal介导的肝脏保护，降低了磷酸化(p)-AMPK和PRKAB1的蛋白水平。

双荧光素酶分析进一步证实，miR-802通过结合小鼠Prkab1或人PRKAA1的3 '非翻译区抑制肝脏AMPK的表达。此外，PRKAA1基因沉默阻断了sal诱导的ff处理HepG2细胞中AMPK通路的激活。结果表明，SAL是通过调节miR-802/ ampk介导的脂质代谢来治疗NAFLD的有效候选药物。

五味子酚通过AMPK途径影响游离脂肪酸处理的HepG2细胞脂质积累

图片来源：https://doi.org/10.1016/j.apsb.2024.05.014

综上所述，本研究是第一个证明五味子酚是NAFLD预防和治疗的有效药物的研究，五味子酚的治疗效果归因于促进脂肪分解和脂肪酸氧化，以及其抗脂肪生成活性。此外，五味子酚通过抑制miR-802调节ampk介导的脂质代谢，对NAFLD发挥保护作用。该研究结果表明，由于其对miR802/AMPK轴的调节作用，五味子酚可能是抗nafld药物开发的潜在先导化合物。(生物谷 Bioon.com）

参考文献

Bin Li et al. Schisanhenol ameliorates non-alcoholic fatty liver disease via inhibiting miR-802 activation of AMPK-mediated modulation of hepatic lipid metabolism. Acta Pharm Sin B. 2024 Sep;14(9):3949-3963. doi: 10.1016/j.apsb.2024.05.014.