Cell Death & Differ：SUMO化"釜底抽薪"，天津医科大学杨莉莉等发现RanBP2盖掉LRSAM1，SLC7A11逃脱降解——肺腺癌铁死亡耐药新机制

来源：iNature 2026-08-19 11:12

该研究鉴定了一条新的RanBP2-LRSAM1-SLC7A11轴，该轴促进铁死亡耐药和LUAD进展。AQ和SAS的联合代表了LUAD的一种有前景的治疗策略。

SUMO化被表征为一种泛素样翻译后修饰，与泛素化具有机制相似性。重要的是，它调节某些靶蛋白的泛素化水平，从而影响蛋白质稳定性。该修饰通路的失调在多种肿瘤的发病和进展中发挥关键作用。尽管近期研究表明蛋白质SUMO化调控肿瘤进展，但E3 SUMO连接酶Ran结合蛋白2（RanBP2）在肺腺癌（LUAD）中的具体功能和机制仍有待阐明。

2026年8月5日，天津医科大学杨莉莉和复旦大学杨青共同通讯在Cell Death & Differentiation 在线发表题为RanBP2 promotes ferroptosis resistance and compromises therapeutic response by stabilizing SLC7A1 through LRSAM1 SUMOylation and ubiquitination in lung adenocarcinoma的研究论文。

该研究表明RanBP2在LUAD中表达升高，并与不良预后相关。在功能上，RanBP2抑制铁死亡并增强LUAD细胞的生长。

机制上，RanBP2增强E3泛素连接酶富含亮氨酸重复和含无菌α基序蛋白1（LRSAM1）的SUMO化，促进其随后在泛素-蛋白酶体途径中的降解，从而减少SLC7A11降解。稳定的SLC7A11蛋白抑制铁死亡并促进LUAD细胞生长。

所鉴定的RanBP2抑制剂阿莫地喹（AQ）与铁死亡诱导剂柳氮磺胺吡啶（SAS）联合，在体外和体内有效触发铁死亡并抑制LUAD细胞生长。该联合增强了T细胞浸润并改善了抗PD-1免疫治疗疗效。

该研究鉴定了一条新的RanBP2-LRSAM1-SLC7A11轴，该轴促进铁死亡耐药和LUAD进展。AQ和SAS的联合代表了LUAD的一种有前景的治疗策略。

肺癌是全球最常见的恶性肿瘤和癌症相关发病率和死亡率的主要原因。在各种病理类型中，肺腺癌（LUAD）的患病率最高。铁死亡——一种铁依赖性的程序性细胞死亡形式——以细胞膜破坏和由脂质过氧化副产物积累引起的致死性为特征。

由SLC7A11和SLC3A2组成的胱氨酸-谷氨酸反向转运体（Xc⁻系统）在维持细胞谷胱甘肽（GSH）平衡中发挥关键作用。Xc⁻系统的抑制减少胱氨酸摄取，损害GSH合成，并降低细胞抗氧化防御，可能导致脂质过氧化产物积累及随后的铁死亡，这在肿瘤抑制中发挥重要作用。此外，研究表明经历铁死亡的肿瘤细胞对免疫治疗表现出增强的敏感性。

蛋白质SUMO化——一种翻译后修饰（PTM）——涉及SUMO E1、E2和E3的作用，其以类似于泛素化的方式修饰靶蛋白。研究表明SUMO化可影响多种底物的泛素化，包括KDM4A、AR、HIF-1α和FTO，促成癌细胞中的铁死亡耐药或癌症进展。

Ran结合蛋白2（RanBP2）——一种E3 SUMO连接酶——在特定癌症中调控基因表达和细胞增殖。然而，RanBP2对LUAD细胞特定生物学功能的影响及其潜在机制仍未明确。