JCI Insight：科学家识别出开发人类类风湿性关节炎新型疗法的潜在蛋白药物靶点—TAp63

类风湿性关节炎（RA，Rheumatoid arthritis）是一种以关节退化为主要特征的自身免疫性疾病，利用诸如甲氨蝶呤（MTX, methotrexate）等抗风湿药物或能改善活动性类风湿性关节炎患者的临床结局，许多患者往往依赖甲氨蝶呤来限制其机体破坏性的关节损伤和功能障碍，尽管该药物是一种叶酸拮抗剂，但其在类风湿性关节炎患者机体中的精确机制，研究人员在很大程度上并不清楚。

此前研究结果表明，甲氨蝶呤也会影响一种名为CD4+ T细胞的白细胞的功能，这些细胞被认为在类风湿性关节炎发生过程中扮演着关键角色，具体而言就是激活产生白介素17的T细胞（TH17细胞）和CD4+调节性T细胞（Treg细胞）之间的平衡；研究人员推测，甲氨蝶呤会通过抑制T细胞的活性并增加Treg细胞的数量来影响CD4+T细胞的水平，但除了叶酸代谢之外，其特殊的影响效应，研究人员并不清楚。

近日，一篇发表在国际杂志JCI Insight上题为“TAp63, a methotrexate target in CD4+ T cells, suppresses Foxp3 expression and exacerbates autoimmune arthritis”的研究报告中，来自千叶大学等机构的科学家们通过研究发现，甲氨蝶呤能靶向作用CD4+T细胞中的肿瘤蛋白p63（TP63）。研究者Suto说道，我们非常热衷于分析甲氨蝶呤治疗前和治疗后的基因表达情况，因为这种药物或许会靶向作用CD4+ T细胞，然而研究人员并不清楚其对活动性类风湿性关节炎患者机体基因表达的影响效应。

科学家识别出开发人类类风湿性关节炎新型疗法的潜在蛋白药物靶点—TAp63。

图片来源：JCI Insight (2023). DOI:10.1172/jci.insight.164778

随后研究人员对来自类风湿性关节炎患者机体的CD4+ T细胞进行了DNA微阵列分析，旨在理解甲氨蝶呤影响机体基因表达的机制，同时他们还利用基因敲除技术（一种抑制靶向基因的分子生物学技术）和RNA测序技术来证实这些基因的功能，结果发现，作为TP63的蛋白异构体，TAp63或许在人类和小鼠的Th17细胞中会高度表达。研究者表示，接受甲氨蝶呤疗法的患者机体CD4+ T细胞中TAp63信使RNA表达的水平会明显降低，甲氨蝶呤还会抑制人类和小鼠Th17细胞中TAp63蛋白的表达，小鼠Th17细胞中TAp63的抑制会导致小鼠机体自身免疫性关节炎症状的改善。

RNA测序和基因敲除数据结果表明，作为Treg细胞的主要调节子，FOXP3基因能被TAp63靶向作用，当在Treg细胞中敲除TAp63时，Foxp3蛋白的表达水平就会增加，通过进行报告试验，研究人员证实，TAp63能与FOXP3增强子结合并抑制其功能。研究者指出，TAp63与Th17和Treg细胞分化的平衡有着非常复杂的关联，因此，抑制TAp63或能增强Treg细胞的抑制性功能并限制自身免疫性类风湿性关节炎的发生。

这些研究结果揭示了甲氨蝶呤作用的强大机制，并阐明了Treg细胞在类风湿性关节炎中是如何保存的，同时研究人员还发现TAp63有望作为开发治疗类风湿性关节炎患者的一种新型治疗性靶点，而且TAp63能Foxp3的表达并加速机体自身免疫性关节炎的发生。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Kensuke Suga,Akira Suto,Shigeru Tanaka，et al. TAp63, a methotrexate target in CD4+ T cells, suppresses Foxp3 expression and exacerbates autoimmune arthritis, JCI Insight (2023). DOI:10.1172/jci.insight.164778