Nature Structural & Molecular Biology：研究揭示孤儿受体GPR119识别配体的分子机制

中国科学院上海药物研究所研究员徐华强、谢欣，联合临港实验室研究员蒋轶，在Nature Structural & Molecular Biology上，发表了最新的研究成果（Structural identification of lysophosphatidylcholines as activating ligands for orphan receptor GPR119）。研究发现，在不加任何外源配体的情况下，GPR119能结合细胞膜中的溶血磷脂酰胆碱（lysophosphatidylcholines，LPC）并被其激活，解释了一些受体的所谓“自激活”现象其实是由未知内源配体导致。研究剖析了GPR119与临床阶段小分子候选药物APD668复合物的冷冻电镜结构，并阐明了受体偶联下游Gs信号蛋白的分子机制。 

为了探索GPR119的结构，研究从昆虫细胞中表达纯化了人源GPR119受体和Gs蛋白三聚体的复合物样品，并在未加入小分子配体的情况下解析了GPR119与Gs蛋白的复合物结构，分辨率为3.1埃。结构观察发现，受体的配体结合口袋存在一个狭长的小分子配体密度。为了鉴定该小分子的种类，研究将复合物样品进行质谱分析，结果表明该小分子密度属于具有单链疏水性尾部的溶血磷脂酰胆碱（LPC）。研究进一步在细胞水平验证了不同种类溶血磷脂对GPR119的激活作用，结果显示不同种类的溶血磷脂对GPR119均有不同程度的激活作用。

GPR119的配体结合口袋可以分为两部分——疏水和亲水口袋。其中，疏水口袋贯穿于胞外区和受体中央位置，主要与LPC的疏水性尾部结合；而亲水口袋向胞外区延伸，主要与LPC的亲水性头部结合。GPR119的口袋呈狭长状，在受体中央部位形成一个开口，使得配体结合口袋和细胞膜进行连通。而这个开口的形成与GPR119的跨膜螺旋5（TM5）独特的结构有关。在GPR119的TM5中间位置（5x50）附近，GPR119的氨基酸序列从结构上呈现出与其他Class A GPCR相比交错一位的特征，从而形成了独特的开口结构。此开口结构既为较长的单链磷脂提供了结合空间，又提供了另一个潜在的配体入口。借助分子对接的手段，研究认为该开口附近可能构成别构调节剂的结合位点，并探讨了具有控制食欲作用的多糖类天然产物Gordonoside F与该别构位点的潜在结合方式。