《细胞研究》：一定要好好睡觉啊！湘雅团队发现全新激素，睡眠不足会抑制激素表达，导致胃口大开、食量大增、体重大涨

大约3年前，妙佑医疗国际（Mayo Clinic）的研究人员在顶刊JACC上发表了一项重磅临床研究成果。

他们发现，仅两周的睡眠限制，就可以让受试者多吃17%的热量（但能量消耗没有变化），这会使得受试者内脏脂肪增加11%[1]。

难怪失眠或者上夜班的人那么容易胖。吃得多了，能量消耗却没有增加，不长肉才怪呢！

然而，三年前的那个研究也留下了一个巨大的疑问：为何睡眠不好，胃口却大好？

今年春节期间，由中南大学湘雅医院罗湘杭和彭慧领衔的研究团队，在著名期刊Cell Research上发表了一篇重磅研究论文[2]。

他们发现了一种新型的下丘脑激素——Raptin，它的水平受睡眠的影响。睡眠质量好的话，Raptin表达水平就高，通过作用于下丘脑室旁核和胃部表达GRM3受体的神经元，一方面抑制食欲，另一方面还抑制胃的排空，进而达到降低食欲、减少进食、防控肥胖的效果。反之，睡眠不好，Raptin表达受抑制，就会胃口大开、食量大增、体重暴涨。

在GLP-1受体激动剂大红大紫的今天，Raptin的发现，以及Raptin受体激动剂的研发，让人充满期待。中南大学湘雅医院谢灵祁和胡彪是论文共同第一作者。

▲ 论文首页截图

研究一开始，罗湘杭团队就利用碎片化睡眠（SF）小鼠模型证实，两个月的碎片化睡眠会加速小鼠体重增加，并增加食物摄入量；而且，与对照组相比，能量的消耗确实没有显著变化。

这一实验结果，再次将矛头指向了热量摄入增加。因此，他们开始着手寻找受睡眠影响的食欲调节激素，下丘脑（神经内分泌系统和睡眠/觉醒周期调节的中心枢纽）成为了他们的研究对象。

蛋白组学分析结果表明，碎片化睡眠小鼠有9个蛋白的水平发生了显著变化，其中有3个是分泌蛋白，而唯独RCN2主要在下丘脑中表达。因此，RCN2就成为他们研究的焦点。后续的荧光标记实验也表明，RCN2主要在下丘脑室旁核（PVN）的神经元中表达。

在分析不同时间段小鼠PVN中RCN2表达水平时，罗湘杭团队发现，与活动期（ZT12和ZT18）相比，睡眠期（ZT0和ZT6）PVN中RCN2表达水平更高。显然，RCN2的表达受睡眠调节。由于PVN是下丘脑激素释放的关键区域，他们推测RCN2可能是一种新型的下丘脑激素，并将其命名为Raptin。

在分析小鼠血浆中Raptin水平之后，他们也发现Raptin的分泌峰值出现在睡眠期（ZT0-ZT12）。基于人体组织的数据也显示，RCN2确实在人PVN神经元中高表达，而且血浆Raptin的峰值出现在睡眠期，尤其是凌晨1点左右。

很显然，在小鼠和人体内，Raptin的表达水平都是受睡眠调节的。

▲ 下丘脑激素Raptin的表达部位，以及与睡眠之间的关系

既然已经抓到了表达Raptin的神经元，接下来要做的，就是找到影响这些神经元，以及受Raptin影响的神经元、组织或器官。

借助于逆行追踪技术，罗湘杭团队发现，下丘脑视交叉上核（SCN）中表达加压素（AVP）的神经元（SCN^AVP），是PVN中RCN2阳性神经元（PVN^RCN2）的上游信号来源。

具体来说，激活SCN^AVP，PVN^RCN2也被激活，Raptin水平升高，还能有效降低1小时的食物摄入量；相反，SCN^AVP被抑制，PVNRCN2活性也降低，Raptin水平降低，小鼠食物摄入量增加。显然，Raptin的表达水平是由SCN^AVP→PVN^RCN2这条神经回路调控的。

为了证实Raptin的作用，罗湘杭团队在碎片化睡眠小鼠模型的PVN中过表达了Raptin，发现可以显著缓解小鼠模型体重增加过快的情况，并将小鼠模型的食物摄入量降至对照组水平。此外，PVN特异性Rcn2过表达还能改善碎片化睡眠诱导的葡萄糖耐量、胰岛素敏感性和脂肪积累受损。

▲ 过表达Raptin的好处

后续体内注射Raptin的研究还表明，Raptin对食欲和胃排空有抑制作用，以及食物摄入量的减少是Raptin诱导体重减轻的主要因素。

此外，基因敲除实验还显示，RCN2不会影响其他典型食欲调节神经元（例如抑制食欲的POMC表达神经元和促进进食的AgRP表达神经元），也不影响瘦素和食欲素A的水平。

简而言之，源自下丘脑的Raptin能抑制食物摄入，并预防肥胖，而且与其他多种调节方式保持独立关系。

接下来的问题是，受睡眠调节的下丘脑激素Raptin，究竟是如何调节食欲的呢？

罗湘杭团队先确定了Raptin的受体是GRM3，以及Raptin主要靶向PVN和胃神经元上表达的GRM3。这说明，下丘脑室旁核（PVN）和胃是Raptin的主要靶组织/器官。

无论是特异性敲除PVN神经元中的Grm3基因（增加食欲），还是特异性敲除胃神经元中Grm3基因（加速胃排空），都会增加小鼠的进食量和体重。如果同时敲除上述两处神经元的Grm3基因的话，小鼠的进食量和体重增加更多，说明两个靶器官的功能并不重叠，后续研究也证实，其实这两个靶器官的反应不存在关联。

▲ 下丘脑室旁核（PVN）和胃是Raptin的主要靶组织/器官

至于下丘脑激素Raptin激活下游神经元的机制，罗湘杭团队也做了探索。

他们发现，Raptin-GRM3信号激活了PI3K-AKT通路，启动了线粒体轴突运输，为神经元活动的维持，提供了充足的能量。

罗湘杭团队这个研究的另一大亮点，是在人体内初步探索了Raptin的作用机制。

他们基于近300名受试者的数据发现，Raptin水平失调与睡眠不足诱发的肥胖症有关。此外，他们还证实，睡眠限制疗法（SRT）不仅可以改善受试者的睡眠质量，还可以降低体重、减少能量摄入，提升血浆Raptin水平。

▲ 人体研究数据

研究的最后，他们分析了我国2000名肥胖症患者的基因数据，发现了一个RCN2的无义突变（p.Arg157Ter）。

三名携带该突变的肥胖症患者都患有夜食综合征（NES），他们在夜间睡眠阶段的血浆Raptin水平较低，夜间食物摄入量显著增加。

总的来说，罗湘杭/彭慧团队这个研究发现了一个新的、受睡眠调节的下丘脑激素Raptin，并揭示了Raptin抑制食欲和肥胖的分子机制，从而为肥胖的治疗提供了一条潜在的新思路。鉴于GLP-1受体激动剂那么火，Raptin受体激动剂非常值得研究。

参考文献：

[1].Covassin N, Singh P, McCrady-Spitzer SK, et al. Effects of Experimental Sleep Restriction on Energy Intake, Energy Expenditure, and Visceral Obesity. J Am Coll Cardiol. 2022;79(13):1254-1265. doi:10.1016/j.jacc.2022.01.038

[2].Xie LQ, Hu B, Lu RB, et al. Raptin, a sleep-induced hypothalamic hormone, suppresses appetite and obesity. Cell Res. Published online January 29, 2025. doi:10.1038/s41422-025-01078-8