突破乳腺癌研究瓶颈！Front Immunol：乳腺癌3D类器官精准复刻肿瘤异质性，为个性化治疗铺新路

乳腺癌作为全球女性健康的重大威胁，其分型复杂且治疗响应差异显著。据统计，2020年全球新增乳腺癌病例约230万，预计到2040年，年新发病例将增至300万，死亡病例达100万。肿瘤微环境的复杂性及肿瘤异质性一直是制约精准治疗的关键难题，而传统2D细胞模型和动物模型难以模拟人体肿瘤的真实状态。

近日，发表在Front Immunol上的一项研究Mechanically induced development and maturation of 3D in-vitro organoid platform: an organotypic heterogeneous microphysiological model of patient-derived organoids with ER/PR/HER2⁺ breast cancer通过构建患者来源的3D类器官（PDOs）模型，成功再现了ER/PR/HER2⁺乳腺癌的细胞异质性和分子特征，为个性化治疗研究提供了全新工具。

该研究从乳腺癌患者手术标本中分离肿瘤组织，采用机械分离法构建3D类器官模型，避免了酶解对细胞间相互作用和 extracellular基质的破坏。经过30天培养，类器官不仅保持了高存活率，还再现了原始肿瘤的小叶结构和细胞架构。免疫组化和免疫荧光分析显示，类器官中存在B细胞（CD20⁺）、腔上皮细胞（CD24⁺）、白细胞（CD45⁺）、间充质干细胞（CD73⁺、CD90⁺、CD105⁺）、血管内皮细胞（CD34⁺、CD105⁺）以及成纤维细胞（纤维连接蛋白、胶原蛋白、层粘连蛋白阳性）等多种细胞类型，与原始肿瘤的异质性高度一致。

H&E染色结果证实，类器官准确复刻了原始肿瘤的组织学特征，包括腔细胞、肌上皮细胞、毛细血管、成纤维细胞和脂肪细胞等结构，且保留了患者特异性特征。ER、PR、HER2等受体表达分析显示，类器官与对应肿瘤的分子亚型完全匹配，例如P4患者的类器官同时呈现ER高表达和HER2强阳性，而P1、P3、P5患者的类器官则为三阴性表型，验证了模型的分子保真度。

图1：乳腺癌患者来源的3D类器官的构建与表征

进一步研究发现，类器官的细胞迁移模式与肿瘤进展规律一致：成纤维细胞首先迁移，随后是内皮细胞和干细胞，这与成纤维细胞在 ECM 重塑和促迁移因子（如TGF-β、IL-6）分泌中的关键作用相符。氧化应激标志物检测显示，类器官中过氧化氢酶（CAT）、超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽（GSH）水平存在患者特异性差异，而一氧化氮（NO）和脂质过氧化水平普遍升高，反映了肿瘤微环境的氧化应激状态，其中P1和P3的NO水平最高，提示更强的肿瘤发生潜力。

细胞因子谱分析揭示，类器官分泌的IL-6、IL-8、TNF-α、IFN-γ和TGF-β等促炎和免疫调节因子水平显著上调，且与肿瘤侵袭性相关。例如，P1、P4、P6的IL-6水平最高，可能通过JAK/STAT3通路促进上皮-间质转化（EMT）；而TGF-β在多数类器官中高表达，提示其在晚期肿瘤中的促转移作用。蛋白互作网络分析显示，这些细胞因子通过PI3K/AKT、NF-κB等通路协同调控肿瘤增殖、免疫逃逸和血管生成。

图2：患者乳腺癌组织与对应类器官的比较组织学分析

图3. 不同患者乳腺癌原位肿瘤组织中促炎性和免疫调节性细胞因子prolife的分析

这项研究构建的3D类器官模型不仅精准再现了乳腺癌的组织学架构、细胞异质性和分子特征，还能模拟肿瘤微环境的氧化应激状态和免疫调节网络，为研究肿瘤进展机制提供了接近体内状态的平台。该模型的高成功率（>70%）和可重复性使其适用于高通量药物筛选，有望推动乳腺癌个性化治疗方案的开发。通过解析患者特异性类器官的生物学特征，临床医生可更精准地预测治疗响应，为每个患者定制最优治疗策略，从而提高疗效并减少不良反应。

总之，这项研究突破了传统模型的局限性，为乳腺癌的精准研究和治疗开辟了新路径。随着3D类器官技术的不断完善，未来有望成为连接基础研究与临床应用的关键桥梁，让更多乳腺癌患者受益于个性化医疗的进步。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Kumari M, Alam K, Bhattacharya A, et al. Mechanically induced development and maturation of 3D in-vitro organoid platform: an organotypic heterogeneous microphysiological model of patient-derived organoids with ER/PR/HER2⁺ breast cancer. Front Immunol. 2025;16:1594405. Published 2025 Jul 31. doi:10.3389/fimmu.2025.1594405