Cell Rep：遗传易感性或能为致病菌打开大门来加速人类克罗恩病的发生

内质网压力与克罗恩病发生直接相关，但在疾病发病过程中其对宿主-微生物相互作用的影响，研究人员并不清楚，二硫异构酶前梯度蛋白2（AGR2）与克罗恩病相关，其会导致小鼠和人类机体上皮细胞的内质网压力以及回肠结肠炎发生。近日，一篇发表在国际杂志Cell Reports上题为“Agr2-associated ER stress promotes adherent-invasive E. coli dysbiosis and triggers CD103+ dendritic cell IL-23-dependent ileocolitis”的研究报告中，来自美国威尔康乃尔医学院等机构的科学家们通过研究发现，单一基因的改变或许会为有害肠道菌群打开大门，从而引发驱动克罗恩病的炎症，相关研究结果有望帮助临床医生更好地选择针对免疫系统障碍患者的靶向性疗法。

这种名为AGR2的特殊宿主基因编码着部分细胞机器，其能帮助准备新的蛋白质以便能击退有害细菌的入侵，当从微生物到炎性状况的任何事件都会破坏这一过程时，蛋白质的产生就会出现滞后并给细胞带来压力，AGR2表达的极端情况（过度活跃或沉默）与这种压力以及细胞对其所产生的反应有关。文章中，研究人员推测，细胞的压力反应在克罗恩病的发病上扮演着中枢性的角色，除了AGR2外，很多与克罗恩病相关的其它突变也参与到了这一反应过程中，研究者Randy Longman说道，这项研究的独特之处在于，我们发现了一种压力相关的遗传易感性与导致疾病发生的肠道微生物改变之间的关联。

目前美国有超过50万人都患有克罗恩病，其是一种慢性炎症损伤肠道组织的炎性肠病形式，通常好发于小肠和结肠部位，包括遗传易感性和特定细菌的存在等多种因素的组合都会增加克罗恩病的患病风险。这项研究中，研究人员通过对小鼠进行遗传工程化修饰来防止AGR2基因的表达，结果发现这些小鼠出现了克罗恩病样炎症，于是研究人员将这种炎症与名为粘附性侵袭性大肠埃希氏菌（AIEC）关联了起来，该菌是与克罗恩病发生的细菌之一。

遗传易感性或能为致病菌打开大门来加速人类克罗恩病的发生。

图片来源：Cell Reports (2022). DOI:10.1016/j.celrep.2022.111637

早在10几年前研究人员就开始研究AGR2，如今关于该基因已经发表了超过400篇研究报告，该基因驱动着一条与炎性肠病、癌症转移和其它临床相关通路相关的重要路径，同时也有望作为一种开发新型疗法的潜在靶点。随后研究人员将AGR2活性水平的改变与AIEC所属的细菌群落水平的增加联系了起来，在对小鼠进行的实验中，研究人员发现，AIEC和错误的压力反应对于诱发机体炎症都是必需的，此外，本文研究结果表明，改变的反应会促进AIEC不断增值并加强患者疾病的病理学表现。

研究人员继续追踪由这种相互作用所引起的炎症通路，他们的实验将其与名为IL-23的免疫信号的产生联系了起来，IL-23在克罗恩病的发生过程中扮演着一种公认的角色。Lipkin博士说道，IL-23是炎性肠病和结直肠癌癌变的重要驱动因素，同时也是一种重要的疗法靶点，本文研究或有望将精准医学引入到炎性肠病的研究中，并能开发抗转移性的癌症疗法或策略。

目前研究人员有多种方法来治疗克罗恩病，包括一些针对其复杂生物学的特殊方面，然而，在为特定患者使用哪种疗法上他们几乎没有什么头绪，通过将AGR2和AIEC与IL-23联系起来，这项研究就提供了有助于制定决策的基础；综上，本文研究结果揭示了诱发克罗恩病的病原体AIEC与内质网压力相关的回肠结肠炎之间的一种特定和相互作用，并强调了IL-23依赖性的回肠结肠炎发生背后的一种独特的细胞机制。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Monica Viladomiu，Manirath Khounlotham，Belgin Dogan, et al. Agr2-associated ER stress promotes adherent-invasive E. coli dysbiosis and triggers CD103+ dendritic cell IL-23-dependent ileocolitis, Cell Reports (2022). DOI:10.1016/j.celrep.2022.111637