Cancer Cell：靶向CD70有望治疗EGFR突变型非小细胞肺癌

在一项新的研究中，来自美国德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员发现CD70在EGFR突变型非小细胞肺癌（NSCLC）的耐药癌细胞表面上高度表达，从而提出了一种新的治疗靶标，可能用于消除利用常用的EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗后残留的耐药癌细胞。相关研究结果发表在2023年2月13日的Cancer Cell期刊上，论文标题为“CD70 is a therapeutic target upregulated in EMT-associated EGFR tyrosine kinase inhibitor resistance”。

这项临床前研究由论文通讯作者、德克萨斯大学MD安德森癌症中心胸/头颈肿瘤内科主任John Heymach博士以及论文第一作者、德克萨斯大学MD安德森癌症中心的Monique Nilsson博士领导。这些作者发现，CD70是一种通常存在于免疫细胞上的细胞表面蛋白，在耐药癌细胞以及TKI治疗后残留的癌细胞上高度过度表达。他们证实在实验室模型中，CD70可以有效地用于抗体-药物偶联物（antibody-drug conjugate, ADC）或细胞疗法靶向这些耐药癌细胞。

Heymach说，“TKI治疗留下的残留癌细胞本质上是未来耐药癌细胞最终生长的细胞库。这些发现为一种真正有希望的方法奠定了基础，我们可能会给予初始有效的治疗，并立即用这些CD70靶向药物来消除剩余的残留癌细胞。”

大约10%～15%的NSCLC患者有EGFR突变。虽然用EGFR TKI治疗能有效地杀死大多数癌细胞，但仍有少量耐药的癌细胞存在。这些耐药癌细胞可以长期保持休眠状态，甚至不可见，但它们最终会生长和转移。

肿瘤细胞可以通过几种机制对EGFR TKI产生耐药性，包括上皮细胞间质转化（epithelial-to-mesenchymal transition, EMT）。经历了EMT的肿瘤对大多数已知的药物产生广泛的耐药性，导致复发患者的预后不佳，并强调了了解这种获得性耐药性背后的机制的关键未满足需求。

这些作者通过对耐药NSCLC癌细胞的细胞表面蛋白进行综合分析确定了CD70。进一步的研究显示，CD70的过度表达在残余的耐药癌细胞上也是上调的，这表明CD70的增加是耐药性NSCLC产生中的一个早期事件。

图片来自Cancer Cell, 2023, doi:10.1016/j.ccell.2023.01.007。

Nilsson说，“发现CD70在耐药性进化的早期就被上调是非常令人鼓舞的，因为这意味着我们可以快速靶向这些耐药癌细胞，而不需要等待它们产生完全的耐药性。”

在这一发现的基础上，这些作者证实CD70可以被有效地用于在体外和体内靶向这些耐药癌细胞。抗CD70抗体-药物偶联物以及靶向CD70的嵌合抗原受体（CAR）T细胞和CAR自然杀伤（NK）细胞都具有明显的抗肿瘤活性，在实验室模型中消除了残留的耐药癌细胞。

虽然这项研究在肺癌的背景下考察了CD70，但它的过度表达也出现在一些不同的癌症类型中，如乳腺癌、胰腺癌、卵巢癌、肾脏和黑色素瘤。

Heymach说，“我们相信，我们从EGFR抑制剂耐药性中学到的经验教训可能具有更广泛的用途，并不局限于这些EGFR突变，并可能适用于最终出现EMT或其他类型的治疗耐药机制的其他肿瘤类型。”

这些作者指出，基于CD70的治疗策略目前正在进行针对其他恶性肿瘤的临床试验，下一步将是把它们应用于这种特定的疾病环境。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Monique B. Nilsson et al. CD70 is a therapeutic target upregulated in EMT-associated EGFR tyrosine kinase inhibitor resistance. Cancer Cell, 2023, doi:10.1016/j.ccell.2023.01.007.