J Clin Invest: KRAS基因突变是胰腺癌细胞外小泡淋巴管生成的重要启动子

胰腺癌是最致命的胃肠道恶性肿瘤，是癌症相关死亡的第四大原因，五年生存率最低，仅为11%。由于缺乏筛查方法和早期症状的缺乏，胰腺癌最常在晚期被发现-当时几乎没有可用的治疗选择。

主要的组织学类型是胰腺导管腺癌(PDAC)，90%以上的病例携带KRAS基因突变作为分子标志。作为胰腺癌的驱动基因，KRAS基因改变促进了胰腺上皮异型增生、胰腺上皮内瘤变和胰腺粘液瘤的发生发展。直到最近，由于设计特定抑制剂的结构困难，KRAS突变被认为是不可药物的靶点。

图片来源: https://doi.org/10.1172/JCI161454.

近日，来自罗马尼亚的研究者们在J Clin Invest杂志上发表了题为“KRAS mutations as essential promoters of lymphangiogenesis via extracellular vesicles in pancreatic cancer”的文章，该研究提供了对癌症淋巴管生成的机制洞察，具有开发生物标记物和RAS途径疗法的潜力。

柯尔斯滕鼠肉瘤病毒(KRAS)基因突变存在于90%以上的胰腺导管腺癌(PDAC)中。Kras^G12D是最常见的改变，促进癌前病变，并与更具侵袭性的表型相关。这些肿瘤具有瘤内淋巴管网络增多和频繁的淋巴转移。

罗、李等人探讨了KrasG12D突变与PDAC淋巴管生成的关系。作者使用体外和体内模型和一种优雅的机制方法来描述促进淋巴管生成的另一种途径。Kras^G12D通过SAE1和SUMO2的激活诱导异源核糖核蛋白A1(HnRNPA1)的SUMO化。

SUMOylated hnRNPA1被负载到细胞外小泡(EVS)中，并被人内皮淋巴细胞(HLEC)内化。此外，SUMOylated hnRNPA1通过稳定PROX1的mRNA，促进淋巴管生成和LN转移。

KrasG12D诱导PDAC淋巴管生成的可能机制

图片来源: https://doi.org/10.1172/JCI161454.

综上所述，本研究揭示了Kras^G12D PDAC中肿瘤诱导淋巴管发育和早期LN转移的分子机制。作者发现Kras^G12D蛋白是血管内皮生长因子-C非依赖性诱导淋巴管生成的重要因素。在机制上，Kras^G12D在激活依赖于SAE1的hnRNPA1的SUMO化和随后的EV负载方面发挥了作用，从而进一步诱导了HLEC中PROX1的激活。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Radu Pirlog et al. KRAS mutations as essential promoters of lymphangiogenesis via extracellular vesicles in pancreatic cancer. J Clin Invest. 2022 Jul 15;132(14):e161454. doi: 10.1172/JCI161454.