Hepatology: ALK1控制遗传性出血性肝毛细血管扩张症

来源：生物谷原创 2022-07-18 10:33

该研究证实了肝内皮细胞ALK1信号保护器官特异性内皮细胞分化和血管分泌信号，防止血管畸形的发生。

遗传性出血性毛细血管扩张症(HHT)是一种常染色体显性遗传病，可导致多器官血管畸形。HHT最常见的症状是鼻出血、毛细血管扩张和内脏损害。HHT的患病率较低，为1：5000，因此，诊断通常会延迟多年。

复发性鼻出血影响约90%的HHT患者，是最常见和最明显的主诉。然而，肝脏等内部器官的畸形和分流与长期预后更相关，因为它们最终可能导致心力衰竭。

在遗传性出血性毛细血管扩张症(HHT)中，严重的肝血管畸形与编码ALK1的激活素A受体样1型(ACVRL1)基因突变有关，ALK1是BMP9/BMP10的受体，调节血管发育。在这里，研究者建立了一种新的HHT小鼠模型，该模型只涉及肝脏，并具有足够的预期寿命，以研究ALK1信号在肝脏血管形成和代谢功能中的作用。

图片来源: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35776660/

近日，来自莱顿大学医学中心的研究者们在Hepatology杂志上发表了题为“ALK1 controls hepatic vessel formation, angiodiversity, and angiocrine functions in hereditary hemorrhagic telangiectasia of the liver”的文章，该研究证实了肝内皮细胞ALK1信号保护器官特异性内皮细胞分化和血管分泌信号，防止血管畸形的发生。长期存活的Alk1HEC-KO HHT模型为开发这种严重疾病的靶向治疗提供了新的机会。

研究者将肝窦内皮细胞(LSEC)选择性Cre缺失品系Stab2-iCreF3与Acvrl1-Flobled小鼠杂交，获得LSEC特异性Acvrl1缺陷小鼠(Alk1HEC-KO)。Alk1HECKO小鼠表现出肝脏血管畸形和肝后血流增加，导致右室容量超负荷。

转录学分析表明，在LSEC和中心静脉同一性的代价下，诱导了前血管生成/TIP细胞基因组和肝血管的动脉化。LSEC血管因子Wnt2、Wnt9b和Rspo3的缺失导致了Alk1HEC-KO小鼠和HHT患者肝脏标本中代谢肝区带的破坏。

此外，在Alk1HEC-KO肝内皮细胞中，PrND和胎盘生长因子(PGF)表达上调，代表了HHT器官特异性发病的新候选基因。在LSEC体外，刺激或抑制ALK1信号反向调节DNA结合抑制物(ID)1-3，已知的Alk1转录靶点。对ALK1信号的刺激和对ID1-3功能的抑制证实了BMP9/ALK1/ID轴对WNT2和Rsp3的调节。