Science：新研究揭示细胞RNA直接与MAVS蛋白相互作用，从而促进抗病毒信号转导

在一项新的研究中，来自华盛顿大学和杜克大学的研究人员揭示了细胞自身RNA在抵御RNA病毒攻击方面的新作用。他们发现，细胞的一些RNA分子有助于调节抗病毒信号。这些信号是针对病毒入侵的免疫反应复杂协调的一部分。

相关研究结果发表在2024年12月20日的Science期刊上，论文标题为“Cellular RNA interacts with MAVS to promote antiviral signaling”。论文通讯作者为华盛顿大学医学院免疫学教授Ram Savan。论文第一作者为Savan实验室博士后研究员Nandan S. Gokhale。

这些作者写道，“随着RNA越来越多地被视为药物和药物可靶向的靶点，这为利用基于RNA的药物对抗感染和自身免疫开辟了潜力。”

Savan解释说，体内的一些蛋白起着哨兵的作用。当它们检测到RNA病毒的存在时，它们通过线粒体抗病毒信号传转导（mitochondrial antiviral signaling, MAVS）通路激活干扰素。MAVS蛋白位于细胞能量工厂——线粒体的外膜上。

在细胞中的哨兵蛋白感知到病毒RNA后，MAVS蛋白成为招募其他信号蛋白的平台。由此形成的大型自组装分子复合物被称为信号体（signalosome），它们是促进蛋白-蛋白相互作用和开启免疫信号的蛋白簇。MAVS信号体发出增强的警报命令，激活干扰素和其他抗病毒因子。这些引发了对病毒的各种防御。

Savan指出，“虽然蛋白-蛋白相互作用和蛋白修饰对于通过MAVS信号体传递抗病毒信号至关重要，但我们的研究强调了细胞RNA分子在这一过程中的重要作用。我们确定了有效调节干扰素所需的特定宿主RNA和蛋白。”

作者指出，这种抗病毒反应需要谨慎的平衡。它需要足够强大以清除病毒，但不会失控，无意中损伤组织或引发自身免疫性疾病。

先前的研究已表明，过度活跃的干扰素诱导通路与狼疮和其他自身免疫性疾病有关。此外，在这项研究之前，科学家们已知道RNA相互作用可以通过多种方式（作为向导、伴侣或支架）改变蛋白复合物的功能。

然而，RNA如何影响免疫信号的形成和功能尚未被揭示。在这项新的研究中，作者旨在探索细胞RNA与MAVS蛋白结合时对它们的影响。他们的实验表明，在细胞的哨兵蛋白MAVS传达出它们已经感知到病毒RNA的存在后，细胞RNA有助于激活MAVS信号体。

对MAVS信号体的RNA调控。接头蛋白MAVS通过位于其中心的无序区与细胞mRNA的3′UTR结合。在RLR感知病毒RNA后，细胞RNA通过MAVS信号体改变MAVS与RNA调节的MAVS相互作用因子的结合，从而促进抗病毒信号转导。Mito.表示线粒体；ER表示内质网

他们还发现，不论是人类MAVS，还是小鼠MAVS，都直接与宿主RNA结合，并确定MAVS通过MAVS蛋白的无序区域直接与细胞RNA相互作用。这些相互作用可能会加强宿主RNA对最大化抗病毒反应所需因素的调节。他们指出MAVS蛋白优先与超过100种细胞mRNA的3 '非翻译区（UTR）相互作用，包括干扰素刺激的IFIT2和PMAIP1转录本。

作者确定了在有或没有降解RNA的酶处理的情况下与MAVS相互作用的蛋白。然后，他们挑选出在细胞RNA存在的情况下，增加和降低与MAVS相互作用的蛋白。之后，他们进行了筛选，看看这些蛋白中哪些有助于诱导干扰素表达，哪些是限制病毒复制所必需的。比如，他们发现蛋白GPX8、GDI2、RAB13和ZNF622的表达都会诱导干扰素产生，而且是限制水疱性口炎病毒（VSV）在细胞中复制所必需的。

综上所述，作者得出结论，他们的实验证实了细胞RNA在促进MAVS信号体功能从而促进抗病毒信号转导方面的作用。这些发现增加了关于MAVS信号如何受到控制的新信息，并提示着细胞RNA调节其他免疫信号蛋白复合物的可能性。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Nandan S. Gokhale et al. Cellular RNA interacts with MAVS to promote antiviral signaling. Science, 2024, doi:10.1126/science.adl0429.