CAR-T之父Carl June点评，北恒生物“通用型”CAR-T细胞疗法1期临床试验安全有效

CAR-T细胞疗法，将T细胞从病人身上分离出来，通过基因工程改造使其杀死肿瘤细胞。目前，CAR-T细胞疗法在血液系统恶性肿瘤中展现了强大的效果，FDA也已批准了几款CAR-T细胞疗法上市。

然而，要让患者广泛接受这种疗法，还需要解决许多挑战。CAR-T细胞来自患者自身这一特性，带来了复杂的制造流程，导致了诸9如高成本、周期长、产品质量不一致等问题。此外，这种定制CAR-T细胞的疗效也受到了T细胞衰竭的限制。

异基因CAR-T，也就是所谓的“通用型CAR-T”，是解决上述挑战的一种有潜力的方法。这些T细胞来自健康的捐献者，而非癌症患者自身。这有助于降低成本、避免治疗延误、增加产品一致性，并扩大CAR-T细胞疗法的可及性。

然而，通用型CAR-T细胞疗法的发展同样存在一些障碍，包括可能发生的危及生命的移植物抗宿主病（GvHD），以及宿主免疫系统对输入的CAR-T细胞的排斥。此外，对于T细胞恶性肿瘤的治疗而言，由于CAR-T细胞与恶性T细胞共同表达靶抗原，可能导致自我杀伤（自杀和自相残杀）。

近日，“CAR-T之父”、宾夕法尼亚大学的 Carl June 教授在 Cell Research 期刊发表了题为：Off-the-shelf CAR T cells to treat cancer 的文章，评述了北恒生物联合浙江大学黄河教授团队所做的一项通用型CAR-T细胞疗法治疗血液系统恶性肿瘤的1期临床试验成果。

Carl June 教授表示，这篇激动人心的论文报道了首个完成的靶向CD7的异基因CAR-T细胞疗法的1期临床实验。该疗法通过多种基因修饰增强了抗肿瘤活性，抵抗CAR-T细胞自相残杀、移植物抗宿主病（GvHD）和免疫排斥。这项研究说明了通用型CAR-T细胞疗法在治疗T细胞恶性肿瘤方面的潜力。为了优化抗癌疗效和持久性，有必要进行进一步研究，朝着可普遍获取的现货通用型CAR-T细胞疗法迈进。

这项通用型CAR-T细胞治疗1期临床试验结果于2022年9月23日发表于 Cell Research 期刊，论文通讯作者为浙江大学医学院附属第一医院黄河教授、胡永仙教授、王东睿研究员、北恒生物任江涛博士。

该研究首次报道了使用健康供体来源的CD7靶向的异基因CAR-T细胞治疗CD7阳性T细胞淋巴瘤的1期临床试验。研究结果显示，异基因CAR-T细胞疗法（RD13-01）治疗CD7阳性肿瘤表现出令人鼓舞的安全性和有效性。

T细胞淋巴瘤，是一种高度侵袭性的血液肿瘤，这类肿瘤可以通过血液在全身活动并进入机体各个组织。因此，T细胞淋巴瘤患者通常预后不良，其病情进展迅速且容易发生全身性转移，5年总生存率低于20%。迄今为止，对于T细胞淋巴瘤，除了常规化疗或造血干细胞移植（HSCT）外，没有其他有效治疗方法。因此，迫切需要开发针对这类疾病的新疗法。

技术进步使得制造异基因“通用型”CAR-T细胞成为可能。黄河教授团队也使用CD19/CD22双靶向异基因CAR-T细胞成功治疗了6例r/r B-ALL患者，该细胞表现出可控的安全性和突出的抗白血病功能。然而，CAR-T细胞自相残杀、移植物抗宿主病（GvHD）和来自宿主T细胞和NK细胞的免疫排斥仍然是影响异基因CAR-T治疗有效性的主要障碍。

在这项最新研究中，研究团队展示了RD13-01 CAR-T细胞的临床前和1期临床评估结果。RD13-01是一种健康供者来源的CD7靶向异基因CAR-T细胞，其特殊设计增强了CAR-T细胞的治疗持久性和治疗效力。

CD7是一种跨膜糖蛋白，在超过95%的急性T淋巴细胞白血病（T-ALL）和T细胞淋巴瘤中表达，使其成为T细胞恶性肿瘤的一个有吸引力的靶点。但是CD7在大多数正常T细胞上也有表达，因此CD7敲除或阻断CD7表达是防止CAR-T细胞自相残杀的必要条件。

RD13-01 CAR-T细胞的临床前评估结果

研究团队设计的RD13-01 CAR-T细胞，使用CRISPR-Cas9基因编技术敲除了CD7、T细胞受体（TCR）和人类白细胞抗原（HLA）II类，并引入NK细胞抑制受体（NKi）和常见的细胞因子受体γ链（γc）。这些特殊设计使得这些异体CAR-T细胞避免自相残杀、GvHD和来自宿主T细胞和NK细胞的免疫排斥。

RD13-01 CAR-T细胞的设计原理图

研究团队在这项1期临床试验（NCT04538599）中测试了RD13-01 CAR-T细胞的临床安全性、有效性和药代动力学。这也是第一个报道的CD7靶向异基因CAR-T细胞的人体临床研究。

研究团队招募了12名患者（11名患有T细胞白血病/淋巴瘤，1名患有CD7阳性急性髓系白血病），所有患者均达到预定终点，其中11例进入疗效评估。在这些接受了RD13-01 CAR-T细胞治疗的患者中，未观察到剂量限制毒性、GvHD、免疫效应细胞相关神经毒性或严重的细胞因子释放综合征（≥3级）。

RD13-01 CAR-T细胞治疗的1期临床流程

临床试验结果显示：治疗28天后81.8%的患者（9/11）出现客观缓解，完全缓解率为63.6%（7/11，包括CD7阳性急性髓系白血病患者）。其中3例患者接受了异基因造血干细胞移植。中位随访时间为10.5个月，4例患者仍处于完全缓解状态。在几例患者中观察到巨细胞病毒（CMV）和/或EB病毒（EBV）活化，其中1例死于EBV相关的弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）。此外，患者在输注RD13-01 CAR-T细胞后检测到CD7阴性正常T细胞的扩增。

RD13-01 CAR-T细胞治疗具有良好的安全性和有效性

总而言之，这是通用型CD7-CAR-T细胞疗法的首次人体、单臂、剂量递增的1期临床试验，并证明了其在复发性、难治性血液恶性肿瘤患者中的安全性和高反应率。这项研究为未来的通用型CAR-T细胞设计和临床应用提供了基本依据，有必要进行进一步的2期临床试验，以评估更大规模的长期安全性和有效性。