Redox Biol：NAT10/Mybbp1a/p53轴加重心脏缺血再灌注损伤
来源：生物谷原创 2024-04-25 16:20
本研究揭示了NAT10是心脏I/R后心肌细胞铁死亡的中枢调节因子。
急性心肌梗死(AMI)是世界范围内发病率和死亡率的主要原因。及时冠脉血液再灌注是限制心肌梗死、维持心功能的最有效治疗方法。然而，再灌注往往会加重心脏损伤;这种现象被称为缺血再灌注(I/R)损伤。尽管已经对其潜在的分子机制进行了大量的研究，但临床上减轻心脏I/R损伤的可行治疗靶点仍然缺乏。
铁死亡不同于细胞凋亡、坏死和自噬，是一种铁依赖性程序性细胞死亡，其特征是氧化还原失衡导致脂质过氧化过度。铁死亡已被公认为心肌梗死后心脏损害的关键驱动因素。
溶质载体家族7成员11 (SLC7A11)是铁死亡的关键抑制因子，负责将细胞外胱氨酸转运到细胞内以换取谷氨酸。细胞内胱氨酸转化为谷胱甘肽，被抗氧化酶谷胱甘肽过氧化物酶4 (GPX4)利用，减少脂质过氧化物的积累，从而抑制铁死亡。P53是一种转录因子，可引发多种类型的细胞死亡，包括铁死亡。在细胞应激反应中发生的p53乙酰化对p53的稳定性和转录活性是不可或缺的。在氧化应激下，p53羧基末端区(CTD)的乙酰化通过抑制SLC7A11的转录促进细胞铁死亡。
核n -乙酰转移酶10 (NAT10)蛋白是hat中与gcn5相关的n -乙酰转移酶家族的一员，最初被证明通过其乙酰转移酶活性催化特定底物，参与许多病理生理过程。此外，NAT10可以通过介导trna、rnas和mrna的乙酰化而发挥RNA乙酰化转移酶的作用。nat10催化的mRNA的n4 -乙酰胞苷(ac4C)乙酰化已被证明可提高mRNA的稳定性和翻译效率。最近有研究报道，NAT10在不同刺激下参与心肌细胞凋亡和心脏重塑。然而，在I/ r诱导的铁死亡中，NAT10的变化及其作用尚不清楚。
图片来源：https://doi.org/10.1016/j.redox.2024.103145
近日，来自哈尔滨医科大学药学院的研究者们在Redox Biol杂志上发表了题为“The positive feedback loop of the NAT10/Mybbp1a/p53 axis promotes cardiomyocyte ferroptosis to exacerbate cardiac I/R injury”的文章，该研究表明NAT10/Mybbp1a/p53轴的正反馈回路促进心肌细胞铁死亡加重心脏缺血再灌注损伤。
铁死亡是一种非凋亡的细胞死亡形式，在心脏缺血再灌注(I/R)损伤中起核心作用。n -乙酰转移酶10 (NAT10)作为一种RNA ac4c乙酰转移酶参与心肌细胞凋亡，但其在I/R损伤中心肌细胞铁凋亡中的作用尚未确定。本研究旨在阐明NAT10在心肌铁死亡中的作用及其机制。
研究结果表明：在I/R后小鼠心脏和缺氧/再氧化心肌细胞中，NAT10 mRNA和蛋白水平升高。在I/R过程中，P53以转录依赖的方式作为内源性NAT10激活因子。心肌过表达NAT10可引起心肌细胞上铁血症加重I/R损伤，而心肌细胞特异性敲除NAT10或用重塑蛋白药理抑制NAT10则具有相反的作用。fe -1抑制心肌细胞凋亡对nat10诱导的i /R后心肌损伤加重的心脏保护作用优于emica抑制心肌细胞凋亡。
p53转录激活I/R手术期间的NAT10
图片来源：https://doi.org/10.1016/j.redox.2024.103145
在机制上，NAT10诱导Mybbp1a的ac4C修饰，增加其稳定性，进而激活p53，随后抑制抗铁沉基因SLC7A11的转录。此外，Mybbp1a的下调部分消除了NAT10过表达对心肌细胞铁凋亡和心脏I/R损伤的有害影响。总的来说，该研究揭示了p53和NAT10相互依赖地合作形成一个正反馈回路，促进心肌细胞铁下沉，加剧心脏I/R损伤，这表明靶向NAT10/Mybbp1a/p53轴可能是治疗心脏I/R的新方法。
NAT10对心脏I/R损伤的机制示意图
图片来源：https://doi.org/10.1016/j.redox.2024.103145
综上所述，本研究揭示了NAT10是心脏I/R后心肌细胞铁死亡的中枢调节因子。研究者证明NAT10通过介导ac4C修饰增加Mybbp1a的稳定性，通过诱导P300介导的P53乙酰化和激活导致SLC7A11的转录抑制。同时，p53通过转录上调NAT10的表达，从而与NAT10/Mybbp1a/SLC7A11形成正反馈回路，加重心脏I/ R损伤。这些发现提示，靶向p53/NAT10/ Mybbp1a轴是治疗心脏I/R损伤的新方向。(生物谷 Bioon.com）
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